Réactivité des β,β-difluorostyrènes-α-silylés

Puisque la littérature présente plusieurs exemples d’additions d’hydrures sur des alcènes comportant un =CF2 terminal,92 il nous paraissait logique de tenter leur addition sur nos

substrats β,β-difluorostyrènes-α-silylés 2.12. Superhydrure® (triéthyleborohydrure de lithium), en solution dans le THF (1 M), a été choisi comme source d’hydrure dû à sa puissance et à sa sélectivité.113 Des tests d’addition d’hydrure à -78 °C (Scheme 2) et à 0 °C (Schéma 61) donnent le même résultat, soit une conversion complète du substrat et un ratio

E/Z des produits de 7/93.

Schéma 61. Test d’addition de Superhydrure® à 0 °C

Il a toutefois été décidé de conserver le protocole d’addition à -78 °C pour le reste des entrées de l’article, au cas où d’autres substrats portant des substituants différents aient une réactivité moins grande face à l’hydrure, ou donnent une moins bonne sélectivité E/Z lors de la formation des produits d’addition.

Un test de reproductibilité a été effectué pour 2.9a via l’addition d’hydrure sur le substrat

2.7a. Les ratios E/Z observés varient de 95 : 5 à 98 : 2. Ensuite, les produits bruts obtenus

au Tableau 4 furent réutilisés pour tester l’étape de bromation.

Les résultats de ces tests sont rapportés dans le Tableau 5. L’entrée 2 donne un résultat surprenant, mais nous avons préféré continuer d’effectuer nos bromations à l’abri de la lumière afin d’éviter la formation de sous-produits indésirables lorsque la réaction est effectuée sur d’autres substrats. On remarque aussi une légère incidence positive lorsque l’addition de la solution de brome est très lente (entrée 4 par rapport à 3). Finalement, en

113 _{Zaidlewicz, M.; Brown, H. C. “Lithium Triethylborohydride”, e-EROS Encyclopedia of Reagents for}

doublant la quantité de brome ajoutée (entrée 5), nous constatons l’apparition de produits indésirables en RMN 19F, probablement attribuable à la bromation subséquente du cycle aromatique (polybromation). Une bromation dans l’acide acétique avait aussi été tentée, mais la conversion était largement incomplète après le retour de la réaction à température ambiante.

Tableau 4. Test de reproductibilité d’addition d’hydrure/élimination

Entrée E/Z (RMN 19_F) 1 95 : 5 2 98 : 2 3 96 : 4 4 98 : 2 5 95 : 5

Tableau 5. Tests de variations des conditions de bromation de l’alcène 2.9a

Entrée Conditions

Ratio de produits (RMN 19_F)

1a _{Conditions standards 90 : 10}

2b _{Bromation non-protégée de la lumière 96 : 4} 3c Addition de brome sur 25 minutes

(5 fois plus long) 95 : 5

4d _{3 équivalents de brome 89 : 4 : 7}e

a _{2.9a ratio E/Z = 96 : 4.} b_{2.9a ratio E/Z = 98 : 2.} c_{2.9a ratio E/Z = 98 : 2.} d_{2.9a ratio E/Z = 95 :}

5. e _{7 % de produit non-identifié, possiblement un produit de polybromation}

La réaction de bromation/désilicobromation décrite dans le chapitre 1.4 a été réutilisée ici. Toutefois, comme le « Table 1 » et le « Table 2 », de la section 2.2 le démontrent, le solvant de la réaction a été changé pour de l’hexane, celui-ci offrant une sélectivité plus

marquée pour un des isomères, tout en gardant une conversion complète du substrat. Le changement de solvant semble être dicté par un changement de mécanisme de la réaction de bromation. Nos hypothèses mécanistiques à ce sujet sont décrites dans le Schéma 62.110 La forme bromonium serait favorisée lorsque le groupement R est un hydrogène (comme dans le cas d’addition d’hydrure), et que le solvant utilisé lors de la bromation est non-polaire (comme l’hexane). Dans ce cas, l’addition du brome correspondrait à une addition syn sur la liaison double (ouverture du bromonium). La désilicobromation subséquente, une élimination anti, formerait le produit E, produit d’inversion de configuration, qui est le produit majeur obtenu dans tous les cas (Table 2). La voie de l’intermédiaire « carbocation » est plutôt favorisée lorsqu’un groupe R = alkyle, aryle a été ajouté à l’étape d’addition, via l’addition d’un réactif organolithien. Les solvants polaires et/ou coordinants favorisent eux aussi cette voie réactionnelle. Dans ce cas, le groupement silylé peut venir stabiliser le carbocation par hyperconjugaison du lien C-Si vers l’orbitale p libre du carbone en position β. Ainsi, l’addition de brome est syn par rapport à la liaison double. La désilicobromation subséquente, une élimination anti, mène au produit Z, un produit de rétention de la géométrie au carbone terminal. Ces produits Z sont les produits majeurs obtenus dans tous les cas décrits par le Tableau 3, de la section 1.4.91

Schéma 62. Comparaison des mécanismes de bromation après addition d’hydrure ou d’organolithien

La réaction de couplage de type Suzuki-Miyaura était inspirée de celle des travaux précédents de notre groupe (Schéma 57).97 Cette réaction donne généralement les produits

attendus, avec rétention de la configuration de l’alcène par rapport aux substrats bromures vinyliques de départ. Une exception à ceci est représentée au Schéma 63. Dans ce cas, au départ d’un bromure vinylique E pur, un mélange E/Z (68 : 32) du produit final a été obtenu. Nous émettons l’hypothèse que, dans ce cas, puisque le bromure vinylique 2.8b a été utilisé dix jours après avoir été synthétisé, il a pu subir une isomérisation partielle95 menant à un mélange E/Z du substrat, mélange qui a lui-même été converti en mélange d’isomères E/Z correspondant à suite au couplage de type Suzuki-Miyaura. Nous avons en effet observé que dans plusieurs autres cas, les bromures vinyliques s’isomérisent ou se décomposent relativement rapidement, ils doivent donc être utilisés rapidement dans des transformations subséquentes.

Schéma 63. Réaction de couplage de type Suzuki-Miyaura à l’issue stéréochimique inattendue.

Dans un autre cas, la réaction de couplage de type Suzuki-Miyaura fonctionne bien pour former le produit désiré, mais ce dernier est contaminé par au moins un produit inséparable par chromatographie sur gel de silice (Schéma 64).

Un test de conditions alternatives pour la réaction de couplage de type Suzuki-Miyaura a été effectué. Ces conditions étaient inspirées de conditions développées par le groupe de Fu (Schéma 65).114 Malgré une conversion complète, seulement 40 % de produit a été isolé, ce qui nous a dissuadés de réutiliser ces conditions.

Schéma 65. Couplage de type Suzuki-Miyaura utilisant les conditions développées par le groupe de Fu114