Afin de valoriser ces produits 1,3-diaminés, plusieurs types de réaction ont été entrepris. Entre autres, il est intéressant de pouvoir accéder aux amines cibles en s’affranchissant des groupements protecteurs. Certaines fonctions réactives sur les énamides peuvent être utilisées dans des réactions de cyclisation. En outre, un des objectifs était également d’accéder à la synthèse multi-étapes d’un analogue d’une molécule bioactive, la Carmégliptine un inhibiteur de dipeptidyl peptidase IV (Figure 27), en appliquant à la fois la réaction d’amination de liaisons C(sp3)-H allyliques et la réaction d’oxyamidation de liaisons C(sp2)=C(sp2), à partir d’un même substrat. Cela permettrait d’accéder à un
motif 1,2,3-triaminé.
Figure 27 : Structure de la Carmégliptine
a. Déprotection des groupements protecteurs
Dans un premier temps, la déprotection du groupement 2,2,2-trichloroéthyl sulfonyle (Tces) a été réalisé dans les mêmes conditions précitées dans le chapitre d’oxyamidation, à savoir l’utilisation d’un alliage de zinc et de cuivre dans un mélange méthanol / acide acétique (Schéma 194). Cela a permis d’accéder à l’amine libre avec un rendement modéré de 26%.
Schéma 194 : Déprotection du sulfamate
Toutefois, des produits de dégradation sont observés, sans doute à cause de la sensibilité de l’amine primaire ainsi obtenue. De fait, il est possible de la protéger par un groupement tert- butoxycarbonyle, sans isoler l’amine libre (Schéma 195). Cette étape a été opérée avec un bon rendement de 68%. Par la suite diverses réactions sur l’amine peuvent être envisagées, après déprotection in situ du groupement tert-butoxycarbonyle.
Schéma 195 : Déprotection du sulfamate et protection par un tert-butoxycarbonyle
En parallèle, la déprotection des groupements sulfonyle ou tert-butoxycarbonyle selon l’énamide utilisé a été envisagée (Schéma 196). Dans le premier cas, malgré l’utilisation de conditions décrites pour la déprotection de ce type de groupement, il a été impossible de le retirer, ce dernier étant trop conjugué. Dans le second cas, la déprotection du groupement tert-butoxycarbonyle a été testée en milieu acide selon le schéma réactionnel ci – contre (un équivalent d’acide trifluoroacétique ne donnant aucune conversion, il est nécessaire d’aller jusqu’à trois équivalents). Malheureusement, l’énamine ainsi formée est beaucoup trop sensible et réactive, une dégradation complexe du milieu réactionnel est alors observée au cours de la réaction, ne permettant d’isoler aucun produit attendu.
Schéma 196 : Déprotection de l'énamide
b. Réactions de cyclisation
A partir de l’énamide aminé 191 substitué par un accepteur de Michael, le motif diènamide pourrait réagir avec un diènophile comme le styrène ou l’acroléine pour conduire à des octahydroquinolin-4-amines (Schéma 197). Ce motif est présent dans des molécules bioactives, comme des anti-cancéreux.244 A noter que l’équipe de Yoshimura245 a synthétisé des diènamides pour
244 S. J. Atkinson, P. E. Soden, D. C. Angell, M. Bantscheff, C. Chung, K. A. Giblin, N. Smithers, R. C. Furze, L.
Gordon, G. Drewes, I. Rioja, J. Witherington, N. J. Parr, R. K. Prinjha, MedChemComm, 2014, 5, 342–351
ensuite réussir des réactions de Diels-Alder sur ces substrats. Fort de ces résultats, nous avons souhaité réaliser une réaction de Diels-Alder sur notre diènamide par chauffage thermique. 246
Schéma 197 : Cyclisation par réaction de Diels-Alder
Malheureusement, les deux modèles n’ont conduit à aucune conversion et seul le substrat a été récupéré. Il est possible que le diène soit peu accessible du fait de l’encombrement généré par le groupement phénylsulfonyle et par le sulfamate -NHTces.
Une autre possibilité de cyclisation était de former une liaison amide entre l’amine déprotégée et un dérivé d’acide, après réduction de la double liaison carbone - carbone. Malheureusement, la réduction de cette double liaison s’est révélée difficile. En effet, dans la littérature, la réduction sélective de la double liaison de l’accepteur n’a été réalisée qu’à partir d’énamides conjugués de type dihydroisoquinoline.247Dans notre cas, l’utilisation de conditions d’hydrogénation en présence de H
2,
et de Pd/C a conduit à la dégradation de la molécule. (Schéma 198).
Schéma 198 : Réduction de la double liaison carbone-carbone
c. Synthèse de composés tri-aminés : C(sp3)-H – amination et oxyamidation
Enfin, le modèle aminé en position allylique à partir d’un énolphosphate a conduit à une hydrolyse de ce dernier, permettant d’obtenir le lactame 185 aminé en position C4. A partir de ce
modèle il est donc envisagé de réduire le lactame pour obtenir l’énamide non-substitué en position C2
246 M. Sánchez-Roselló, J. Miró, C. del Pozo, Synthesis, 2017, 49, 2787–2802 247 B. Marabout, M. Sevrin, J. Froissant, brevet WO9800423, 1998
et C3, afin de réaliser la réaction d’oxyamidation dans les mêmes conditions que celle décrites dans le
chapitre II (Schéma 199) :
Schéma 199 : Synthèse de composés tri-aminés
Le lactame 185 est ainsi réduit en présence de Super - Hydride® avec un rendement modéré de 35%, l’énamide 200 ainsi obtenu est alors soumis aux conditions d’oxyamidation. Toutefois, aucune conversion n’est observée, et plus de 90% du substrat est récupéré. Il est possible que l’énamide soit trop encombré par la présence du sulfamate en position C4. Le groupement sulfamate -Tces est alors
remplacé par un groupement tert-butoxycarbonyle selon les mêmes conditions que celles décrites précédemment, en supposant que le groupement tert-butoxycarbonyle soit légèrement moins encombrant, cela permettant également de discriminer les deux groupements protecteurs après réaction d’oxyamidation. Malheureusement le même résultat est obtenu en récupérant majoritairement le substrat.
Par ailleurs, en utilisant à la fois ce résultat de C(sp3)-H amination sur un énolphosphate et les
résultats d’oxyamidation sur des endo-énamides, le but était d’appliquer cette réaction à l’imide de départ 21 substitué par un groupement éthyldiméthoxyphényle (Schéma 200). Cette approche permettrait alors d’obtenir un analogue d’une molécule bioactive, la Carmégliptine, un inhibiteur de dipeptidyl IV (Figure 27).248,249
Schéma 200 : Rétrosynthèse d'un motif triaminé
La première voie de synthèse approchée fut la suivante (Schéma 201) : le glutarimide subit une
N-alkylation par le 4-(2-bromoéthyl)-1,2-diméthoxybenzène en milieu basique et conduit au produit
attendu avec un excellent rendement de 96%. Après déprotonation de cet imide, l’énolate formé réagit par attaque nucléophile sur le chlorophosphate de diphényle pour donner l’énol phosphate, peu stable. Bien que ce dernier s’obtienne aisément ; une fois mis en conditions d’amination de liaison C(sp3)-H, le produit attendu n’est pas formé et l’imide de départ est principalement récupéré par
hydrolyse.
248 P. Mattei, M. Boehringer, P. Di Giorgio, H. Fischer, M. Hennig, J. Huwyler, B. Koçer, B. Kuhn, B. M. Loeffler,
A. MacDonald, R. Narquizian, E. Rauber, E. Sebokova, U. Sprecher, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 1109– 1113
249 S. Abrecht, J.-M. Adam, U. Bromberger, R. Diodone, A. Fettes, R. Fischer, V. Goeckel, S. Hildbrand, G. Moine,
Schéma 201 : Première voie de synthèse envisagée
Une alternative fut de passer par l’énol triflate, plus stable que l’énolphosphate. Malheureusement, dans ce cas aucune conversion n’a pu être observée. Ces intermédiaires sont sans doute trop instables et se dégradent au cours du temps ; de plus la réaction d’amination est effectivement défavorable sur un endo-énamide.
De ce fait, une deuxième option consistait à cycliser dans un premier temps à partir de l’imide partiellement réduit en lactame selon un protocole décrit dans la littérature sur du glutarimide,250 pour
former l’énolphosphate (ou l’énol triflate) suivi d’une réaction de C(sp3)-H amination (Schéma 202), en
supposant que le phosphate soit plus stable sur une structure polycyclique.
Schéma 202 : Deuxième voie de synthèse envisagée
Néanmoins, nous n’avons pas obtenu le lactame correspondant après réduction, mais les deux liaisons carbonyles ont été réduites et l’amino-alcool a été obtenu (Schéma 203). Ce denier a été agité en milieu acide pour réaliser la cyclisation, mais cette dernière n’a pas fonctionné.
Schéma 203 : Schéma réactionnel réalisé
La post-fonctionnalisation de ces produits n’est donc pas triviale. Par ailleurs, les fonctions insérées en position C2 ou C3 avant la C(sp3)-H amination peuvent être exploitées selon les besoins :
réductions des fonctions nitro et cyano, réactions de couplage de Sonogashira sur les alcynes ou couplages peptidiques à partir de l’ester, ou encore réactions d’addition 1,4 sur les accepteurs de Michael.
Ayant obtenu de très bons résultats pour cette nouvelle méthodologie autant en achiral qu’en version diastéréosélective, l’objectif a été de continuer à travailler sur des méthodes d’amination de liaisons C - H d’énamides, mais cette fois – ci de manière intramoléculaire. En l’occurrence, une première approche a été la préparation d’énamides possédant une fonction précurseur de nitrènes, pour observer par la suite leur réactivité dans des conditions oxydantes et en présence de rhodium.
7. Approche d’une réaction d’amination intramoléculaire d’énamides