Réactions initiées par une addition 1,4

Les réactions domino (ou en cascade) sont des réactions durant lesquelles une

réaction s’effectue sur les fonctions introduites par la réaction précédente. C’est une réaction

72 a) B. M. Trost, F. Miege, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 3016-3019. b) B. M. Trost, M. J. Bartlett, Acc. Chem. Res. 2015, 48, 688-701.

qui s’effectue en un seul pot (« one pot ») et sans ajout d’autre réactif au cours de la

réaction.73

1.3.6.1 Réactions domino faisant intervenir une réaction de Mannich

Les réactions domino addition 1,4/Mannich ont permis de synthétiser de nombreux

β2,3-aminoesters à partir d’un dérivé carbonylé α,β-insaturé.

Shibasaki a étudié les réactions domino hydrocupration/Mannich. Cette technique

permet de synthétiser des β2,3-aminoesters à partir d’une imine, d’un accepteur de Michael

substitué et d’une source d’hydrure par catalyse au cuivre. Cette réaction a permis d’obtenir

d’excellents rendements et une bonne diastéréosélectivité (Schéma 44).74

Schéma 44 : Réaction domino hydrocupration/Mannich.

Ce groupe a également pu contrôler l’énantiosélectivité en jouant sur la nature du ligand du

catalyseur. En utilisant la DIFLUORPHOS (L11, Schéma 45) quelques exemples ont pu être

décrits avec de bons rendements et de très bons excès dia- et énantiomériques.

Schéma 45 : Réaction énantiosélective par utilisation d’un ligand chiral.

Wang a reporté une réaction de type Mannich à trois composants faisant intervenir un organoboré, un composé diazo et une imine portant un groupe carbamate comme groupe

protecteur, sans catalyseur. La réaction aboutit à la formation d’un β-aminoester avec un

73 L. F. Tietze, Chem. Rev.1996, 96, 115-136.

excellent rendement et une excellente diastéréosélectivité. La diastéréosélectivité s’explique

par la formation de l’énolate de configuration (E) lors de la substitution du groupe diazo par

un groupe phényle et énolisation de la fonction carbonyle. Puis, lors de la réaction de

Mannich, un état de transition de type Zimmerman-Traxler permet d’obtenir la formation du

β-aminoester de configuration relative anti (Schéma 46).75

Schéma 46 : Réaction multicomposants impliquant une réaction de type Mannich.

Une autre méthode faisant appel à une réaction de carbométallation a été étudiée

par Grigg. La réaction entre une sulfinylimine d’Ellman, un allénoate et un iodobenzène est

catalysée par un système Pd/In. Le processus se déroule tout d’abord par l’addition oxydante

du palladium sur le dérivé halogéné formant ainsi l’organopalladium. Ce dernier va réagir avec

allénoate dans une addition 1,4 puis après il va y avoir transmétallation entre le palladium et

l’indium. L’espèce qui en résulte va ainsi réagir avec la sulfinylimine pour donner le produit

attendu. La présence de CuI est indispensable car son absence entraîne une diminution du rendement. Son rôle serait soit de promouvoir la formation de InI permettant de faciliter le transfert de l'indium de la phase solide à la solution ; soit de conduire à la formation d'espèces

allyle cuivre (Schéma 47). C’est durant la réaction de Mannich que la stéréosélectivité est

contrôlée par un état de transition cyclique (Zimmerman-Traxler).76

Schéma 47 : Réaction multicomposants par addition 1,4/Mannich.

75 Y. Luan, J. Yu, X. Zhang, S. E. Schaus, G. Wang, J. Org. Chem.2014, 79, 4694-4698.

1.3.6.2 Réactions domino faisant intervenir une réaction d’aldolisation

Des réactions domino impliquant une aldolisation ont également été développées

pour la synthèse de β2,3-hydroxyesters.

Yu a utilisé une réaction de Heck durant laquelle une isomérisation suivie d’une

réaction d’aldolisation conduit à des β2,3-hydroxyesters cycliques. La réaction utilise un

aldéhyde aromatique ortho-halogéné et un adduit de Baylis-Hillman avec une catalyse par un

complexe de palladium donnant le produit désiré avec des rendements moyens et une faible

diastéréosélectivité (Schéma 48).77

Schéma 48 : Réaction domino Heck/aldolisation.

Dans la continuation des travaux de Noyori78 et de Feringa,79 Hoveyda a développé

l’utilisation de lactones insaturées dans des réactions multicomposants par addition

1,4/aldolisation. Leur réaction avec un dialkylzinc et le benzaldéhyde catalysée par un

complexe de cuivre et d’un ligand imino-phosphoré chiral (L12, Schéma 49) permet

l’obtention de β2,3-hydroxyesters. Le stéréocontrôle du carbone au pied de l’alcool est

cependant difficile et, pour pallier à cela, Hoveyda oxyde la fonction alcool en cétone pour supprimer le centre asymétrique obtenant ainsi les produits avec de bons rendements et une

excellente stéréosélectivité.80

Schéma 49 : Réaction multicomposants par addition 1,4/aldolisation.

77 S. Tu, L. Xu, C. Yu, Synth. Comm.2008, 38, 2662-2671.

78 M. Kitamura, T. Miki, K. Nakano, R. Noyori, Tetrahedron Lett.1996, 37, 5141-5144.

79 B. L. Feringa, M. Pineschi, L. A. Arnold, R. Imbos, A. H. M. de Vries, Angew. Chem. Int. Ed.1997, 23, 2620-2623.

Dans le même type de réactions, Montgomery a introduit la génération in situd’un

organométallique. La réaction entre un iodobenzène, un acrylate et un aldéhyde est catalysée par le nickel en présence de diméthylzinc. Ici le diméthylzinc aura deux rôles, permettant la

formation d’un organozinc et jouant le rôle d’acide de Lewis pour la formation préférentielle

de l’énolate (Z). Les produits sont obtenus avec des bons rendements et une assez bonne

diastéréosélectivité (Schéma 50).81

Schéma 50 : Réaction multicomposants par métallation/addition 1,4/aldolisation.

L’étude bibliographique de la formation des composés carboxylés β2,3-fonctionnalisés

montre que de nombreuses approches sont possibles. Néanmoins, il n’existe pas de méthode

générale et modulable permettant une maîtrise de la stéréosélectivité, sauf pour les réactions de réduction où un bon contrôle de la stéréosélectivité est observé.

Ainsi l’objectif de ces travaux est de développer une nouvelle réaction multicomposants pour

la synthèse stéréosélective de ces composés.

Chapitre 2

Généralisation de la 3CR pour la synthèse de composés