La réaction de Diels-Alder : généralités

La réaction de Diels-Alder fut découverte en 1928160 par Otto Diels et son élève Kurt Alder en identifiant parfaitement les produits issus de la réaction entre le cyclopentadiène 33 et la benzoquinone 34.

Schéma II. 48

Déjà ces auteurs avaient pu identifier les caractéristiques essentielles de cette réaction :

1) Les réactions « d’addition » (i.e. de Diels-Alder) se déroulent de manière stéréospécifique en donnant toujours une cis-addition.

2) Dans le cas des diènes cycliques, le « principe endo » est souvent suivi.

3) Des réactifs dissymétriques se combinent de manière régiospécifique pour donner le cycloadduit.

4) Avec leur diénophile modèle (anhydride maléique), les diènes porteurs de groupements électroattracteurs retardent la cycloaddition et ceux, porteurs de groupements électrodonneurs l’accélèrent.

De plus, Diels et Alder anticipaient l’utilité de leur découverte en faisant remarquer que par le biais de ce type de réaction la synthèse totale de produits complexes tels que les terpènes, les sesquiterpènes voire même des alcaloïdes pouvaient être grandement facilitée.

Malgré leur vision prophétique sur l’application de la réaction Diels-Alder pour la synthèse totale, il fallut attendre plus de vingt ans avant qu’elle ne soit utilisée à cette fin.

Les premières utilisations en synthèse totale.

La toute première synthèse totale (en 1951) utilisant la réaction de Diels-Alder pour installer de manière stéréosélective des stéréocentres fut celle de la cantharidine par Stork, et

La reactivité de la réaction de Diels-Alder

Les concepts de base mécanisme de la réaction de Diels-Alder furent grandement influencés par les règles de Woodward-Hoffmann162,163,164 sur la conservation de la symétrie des orbitales.

La théorie des OMF établit la dominance, dans les réactions de cycloaddition, de la HOMO (l'orbitale occupée la plus haute en énergie) du diène et de la LUMO (I'orbitale inoccupée la plus basse en énergie) du diénophile165 : la réactivité des deux composants entre eux est déterminée par la plus petite différence en énergie entre la HOMO d'un des réactifs et la LUMO de l'autre. Plus petite est la différence d'énergie, plus les interactions frontières seront stabilisantes et la réaction rapide et facilitée.

Schéma II. 49

En utilisant ces concepts de base, il est facile de comprendre que pour accélérer une réaction de Diels-Alder on doit enrichir le diène en électrons (avec des groupements électrodonneurs) et appauvrir en électrons le diénophile (avec des groupements électroattracteurs). Il est à remarquer que les substituants sur les réactifs influencent grandement l'énergie des HOMO et des LUMO. Les diènes les plus réactifs seront ceux qui portent de groupement donneurs d’électrons (comme des groupements alkyles, éthers, amines…) et les diénophiles (aldéhydes, cétones, esters, nitriles etc…).

En effet, pour être efficace, la plupart des réactions «classiques» de Diels -Alder s'effectuent à partir d'un diène riche en électrons et un diénophile appauvri en électrons.

Réactivité des diènes

D. Craig et al.166 décrivent la réactivité relative de différents diènes face { l’anhydride maléique. Généralement, les diènes avec des substituants en position 1 (40, 42) sont plus réactifs qu’en position 2 (41, 43).

De surcroît, pour qu'une réaction de Diels-Alder puisse s'effectuer, le diène doit adopter une conformation de type s-cis. Ainsi, tous les facteurs qui diminueront l'énergie nécessaire au diène pour adopter la conformation s-cis (conformation plus haute en énergie) lui permettront d'être plus réactif.

Schéma II. 51

La régiochimie

La régiochimie de la réaction de Diels-Alder est sensible à la nature des substituants portés par le diénophile et le diène. La combinaison d'un électro-donneur (ED) sur le diène et d'un électro-attracteur (EA) sur le diénophile donne la meilleure interaction orbitalaire HOMO-LUMO (Schéma II. 52). Ainsi, lorsque le diène et le diénophile sont asymétriquement substitués, les produits de cycloaddition favorisés sont ceux dont l’orientation respective des substituants est

ortho/para.

Schéma II. 52

Dans certains cas, les substituants électro-donneurs ont été introduits sur le diènophile tandis que des substituants électro-attracteurs se trouvent sur le diène. Cet arrangement donne naissance à des réactions de Diels-Alder à demande électronique inversée (Schéma II. 53)

La stéréospécificité

La stéréospécificité de la réaction de Diels-Alder provient de la configuration initiale des réactifs qui est conservée lors de la réaction. La manière dont l'approche entre le diène et le diènophile a lieu est également contrôlée. C'est là une des caractéristiques principales de la réaction de Diels-Alder: la règle endo.

Schéma II. 54

Schéma II. 55167

En effet, si deux approches sont possibles, c'est en général l'approche endo qui est favorisée, du fait des interactions dites secondaires entre les lobes des orbitales des substituants du diènophiles et ceux du système conjugué du diène. Le produit endo est souvent stériquement plus encombré, néanmoins c’est le cinétiquement favorable.

La catalyse avec des acides de Lewis :

En 1960, une découverte importante est faite par Yates, et al.168 : l’utilisation d’acides de Lewis (dans leur travaux : AlCl3) peut considérablement accélérer la cinétique des réactions Diels-Alder. L’effet catalytique des acides de Lewis (BF3, SnCl4, TiCl4…) résulte de leur coordination aux diénophiles (généralement ceux qui sont porteurs de groupes activateurs carbonylés) et peut être expliqué par la théorie des OMF. La complexation avec les diénophiles abaisse l’énergie de son orbitale LUMO (le diénophile devient plus réactif vis-à-vis du diène et en conséquence il y a une augmentation de la réactivité) et en même temps accentue sa polarisation (mieux contrôler la régiochimie et la stéréochimie (endo/exo) de la réaction.)169

Schéma II. 56

Comme nous pouvons observer sur le Schéma II. 57 lorsque la réaction de cycloaddition entre l’acroléine (50) et l’isoprène (49) est réalisée en conditions thermiques, le rapport entre les régioisomères para (51) et meta (52) est de 71 :29 . Ce ratio monte à 93 :7 avec l’utilisation de SnCl4170

Schéma II. 57