Réaction de Hemmetsberger

La réaction d’Hemmetsberger se divise en deux étapes bien distinctes. La première est une étape de condensation, la suivante est une cyclisation intramoléculaire.

3.1.  Condensation 

Avant de procéder à la réaction de condensation, nous avons préparé l’azido acétate d’éthyle. Ce produit est commercial mais peut facilement être obtenu en suivant la méthode décrite par

Roy et al.⁵⁴. Elle consiste à mettre en présence du bromoacétate d’éthyle avec de l’azoture de

sodium en milieu alcoolique. Après une heure à reflux, l’éthanol est évaporé doucement puis la phase organique est isolée après lavage. Le produit est obtenu pur avec un rendement de 92 % et peut donc être condensé sur un 2-formyl-thiophène (cf. schéma 57).

Schéma 57

54 Roy, P.; Boisvert, M.; Leblanc, Y. Org. Synth. 2007, 84, 262

Préparation des Thiénopyrroles Pour commencer, quatre équivalents d’éthanolate de sodium sont fraîchement préparés par réaction entre du sodium et de l’éthanol anhydre. La solution est ensuite refroidie entre -20 et -30°C. Le thiophène-2-carbaldéhyde est mélangé avec quatre équivalents d’azido-acétate d’éthyle et de l’éthanol. Le mélange est ajouté lentement (environ 2 heures) à la solution d’éthanolate de sodium. Le réacteur est ensuite recouvert de papier aluminium afin de limiter l’effet de la lumière. Le mélange réactionnel doit alors prendre une couleur jaune-orangé ac-compagnée par un faible dégagement gazeux. Une fois l’ajout terminé, le réacteur est placé à 0°C pendant une nuit. Après avoir été décomposé par une solution saturée de chlorure

d’ammonium, le composé 47 est immédiatement filtré puis séché à l’abri de la lumière. Le

rendement obtenu atteint les 76%.

3.2.  Cyclisation 

L’étape de cyclisation ne pose pas de problème à mettre en œuvre. Dans la plupart des cas,

dans la littérature,^{53, 54} elle se fait en milieu dilué. L’une des explications la plus plausible est

la volonté de minimiser, voire empêcher, la formation de produits secondaires tels que des oligomères.

Schéma 58

L’azido-acrylate 47 est dissous dans du xylène à une concentration de 6,0.10^-2 M, le tout est

chauffé durant une heure. Après que la température soit descendue à 0°C, le thiénopyrrole est

récupéré par filtration. Le rendement obtenu (68%) est du même ordre que ceux donnés dans

la littérature⁵⁵(65-69%).

53Lee, D.J.; Kim, K.; Park, Y.J. Org. Lett. 2002, 4, 873

54 Roy, P.; Boisvert, M.; Leblanc, Y. Org. Synth. 2007, 84, 262

55 Welch, M.; Phillips, R.S. Heterocyclic Comm. 1999, 5, 305

Préparation des Thiénopyrroles

3.2.1. Optimisation 

Nous avons voulu voir s’il était possible d’augmenter la concentration ainsi que diminuer le temps de réaction par l’utilisation des micro-ondes.

Dans un premier temps, nous avons réalisé différentes expériences durant un temps donné

tout en conservant la concentration initiale de 6,0.10^-2 M. Les durées ont été de 5, 10, 15, 20,

30 et 45 minutes à une puissance constante de 250 W. Au bout de 20 minutes, il n’y a plus de produit de départ. Le rendement reste inchangé et nous n’avons pas observé la formation de produits secondaires.

Dans un deuxième temps, nous avons fait varier la concentration de la solution. Nous avons

réalisé 9 échantillons à des concentrations de 0,07 à 5 mol.L^-1. Jusqu’à une concentration

mo-laire,les rendements sont quasiment identiques (compris entre 65 et 70%). Les produits bruts

ne présentent aucune trace de produit secondaire et n’ont nul besoin de purification. En re-vanche, au-delà de cette valeur les rendements chutent, mais aucune trace de produits secon-daires n’a été observée.

Au terme de cette étude, nous avons déterminé des conditions optimales de cyclisation, à sa-voir une puissance constante de 250 W durant 20 minutes à une concentration maximale de 1 mol.L^-1.

3.2.2. Validation sur une autre série 

Afin de valider notre étude, nous avons appliqué nos conditions à d’autres thiophènes portant en position 5 un groupement phényl para substitué. Dans un premier temps, nous avons

pré-paré les azido-acrylates 54 correspondant à partir de 5-aryl-thiophène-2-carbaldéhydes.

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Préparation des Thiénopyrroles Tableau 13 R Numéro Rendement H 54a 70 OMe 54b 62 OEt 54c 77 Me2N 54d X Pyrrolidino 54e X

Nous avons réutilisé les mêmes conditions opératoires que précédemment mais, de façon sur-prenante, aucune condensation n’a été observée dans le cas où un groupement amino était présent en para du cycle aromatique. Ceci est d’autant plus surprenant que cette même con-densation s’effectue de façon satisfaisante pour les autres composés désirés.

Avant de modifier quoi que ce soit dans le protocole expérimental, nous avons cherché dans la littérature des molécules "voisines" de celles que nous tentions de préparer, à savoir un groupement amino sur un cycle (hétéro)aromatique. La littérature ne rapporte

malheu-reusement qu’un exemple de molécule similaire portant un groupement nitro50.

Nous avons décidé d’augmenter dans un premier temps la concentration en azido-acétate d’éthyle, celle de l’éthanolate de sodium ainsi que la température du milieu réactionnel, mais sans succès. Nous avons donc décidé de continuer la synthèse à partir des azido-acrylates ob-tenus 54a, 54b et 54c.

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50 Borza, I.; Bozó, É.; Barta-Szalai, G.; Kiss, C.; Tárkányi, G.; Demeter, Á.; Gáti, T.; Háda,

V.; Kolok, S.; Gere, A.; Fodor, L.; Nagy, J.; Galgóczy, K.; Magdó, I.; Ágai, B.; Fetter, J.; Bertha, F.; Keserü, G.M.; Horváth, C.; Farkas, S.; Greiner, I.; Domány G. J. Med. Chem.

2007, 50, 901

Préparation des Thiénopyrroles Avant de réaliser les expériences aux micro-ondes, nous avons tout d’abord essayé la méthode

de chauffage traditionnel avec une concentration de 6,0.10^-2 M. Ensuite, nous avons répété

l’expérience en utilisant les conditions optimisées décrites précédemment. Les rendements sont identiques dans les deux cas, les produits n’ont nullement besoin d’être purifiés. Les ré-sultats sont résumés dans le tableau suivant.

Tableau 14

R Numéro Rendement

H 55a 88

OMe 55b 93

OEt 55c 95

En conclusion, nous pouvons dire que l’optimisation de la méthode a été validée. Cette opti-misation a permis de diminuer le temps de réaction d’un facteur 3 et d’augmenter la concen-tration d’un facteur 16. La production de produit secondaire n’est pas affectée et aucune baisse de rendement par rapport à un chauffage classique n’a été observée.