Règlementation des médicaments orphelins au niveau mondial

a) L’Amérique et le Japon

Les États-Unis, le Japon et l’UE forment les 3 régions ICH et sont en relation étroite pour coordonner leurs actions lors de conférences internationales mises en place dans une optique d’harmonisation des critères d’homologation des produits pharmaceutiques et de cohésion des procédés règlementaires pour leurs pays et d’autres pays membres observateurs.

Les États-Unis

Le premier pays à avoir facilité la mise sur le marché des médicaments orphelins est les États- Unis avec l’Orphan Drug Act (ODA), datant du 4 janvier 1983. Il s’agit d’une loi qui est passée à cette époque pour encourager le développement de médicaments orphelins et qui détermine la règlementation en matière de médicaments orphelins aux États-Unis.

Orphan Drug Act de 1983 :

L’Orphan Drug Act donne une définition aux médicaments orphelins en se basant sur la prévalence des maladies rares qui sont traitées par ces médicaments. La notion de médicaments orphelins revêt une autre dimension aux États-Unis car elle englobe aussi les dispositifs médicaux et les produits diététiques utilisés dans le cadre d’un régime.

Un bureau des médicaments orphelins a été créé au sein de la FDA (Food and Drug Administration). Il s’agit de l’OOPD (Office of Orphan Products Development). L’objectif de l’OOPD est d’évaluer les demandes de désignation au statut orphelin et donner une décision définitive, ainsi que de permettre aux patients atteints de maladies rares de pouvoir disposer de traitements sûrs et efficaces pour traiter leur maladie dans les meilleures dispositions.

Le statut « orphelin » accordé à ces médicaments donne aux promoteurs l’accès à des mesures incitatives pour faciliter le développement de leurs produits à tous les stades de développement. Ces mesures incitatives comprennent entre autres des crédits d’impôts sur la recherche clinique, une assistance technique à la réalisation du dossier d’enregistrement et une exclusivité commerciale de 7 ans garantie après la date d’obtention de l’AMM.

Il y a eu l’apport de plusieurs amendements à l’ODA pour préciser la définition du médicament orphelin. Ceux-ci ont vu le jour respectivement en 1984, 1985,1988, 1990 et 1992.

L’amendement de 1984 donne le seuil de prévalence qui permet de considérer une maladie comme étant rare aux États-Unis ; la maladie doit affecter moins de 200 000 individus sur le territoire ou plus de 200 000 individus mais seulement si la recherche ne permet pas d’amortir les coûts de développement et de distribution au niveau national. Le seuil de prévalence est fixé à 7,5 cas sur 10 000.

L’amendement de 1985 et de 1990 étend la définition des médicaments orphelins aux matériels biologiques, aux dispositifs médicaux, aux produits nutritionnels médicaux et d’autres produits encore qui ne sont pas des médicaments.

L’amendement de 1988 spécifie que le fabricant doit solliciter le statut de médicament orphelin avant toute demande d’AMM. Le produit en question ne peut pas avoir fait l’objet précédemment d’une demande de nouveau médicament (New Drug Application – NDA) ou de licence de produit (Product Licence Application) pour la pathologie traitée par ce produit.

L’amendement de 1992 dit que le demandeur doit être capable de prouver la supériorité clinique de son médicament si celui-ci est identique en apparence à un produit déjà mis sur le marché. Le demandeur doit également démontrer l’efficacité de son médicament en termes de prévention, de diagnostic, ou de traitement de la maladie rare concernée.

Cet amendement énonce également la possibilité d’une exclusivité commerciale de 7 ans post-AMM pour les médicaments entrant dans cette catégorie.

L’obtention du statut « orphelin » nécessite le dépôt d’un dossier d’application à l’OOPD. Ce dossier doit comprendre :

- Les éléments administratifs courants (nom et adresse du promoteur et du fabriquant, nom commercial et dénomination commune internationale du médicament etc…),

- Un descriptif de la maladie

- L’autorisation du promoteur de publier des informations sur le médicament. Celle- ci est donnée à la FDA

- Une description du médicament

- L’estimation des coûts de développement et de diffusion du produit, ainsi qu’une prévision des ventes.

Aux États-Unis, les mesures incitatives pour encourager le développement et la commercialisation d’un nouveau médicament orphelin sont les suivantes :

- Un crédit d’impôt pouvant aller jusqu’à 50% des sommes nécessaires pour les essais cliniques sur les médicaments orphelins

- Une exclusivité commerciale de 7 ans à partir de la date d’autorisation de mise sur le marché

- Des recommandations écrites de la FDA pour le contenu du dossier d’enregistrement - Une procédure d’enregistrement accélérée pour l’évaluation des dossiers

d’enregistrement par la FDA

- La mise à disposition de médicaments orphelins avant leur mise sur le marché dans le cadre d’un usage compassionnel et pour des situations particulières (50).

Le Japon

Le Japon a quant à lui mis en place un Orphan Drug Act le 1er _{octobre 1993, bien après les}

États-Unis et suite à la révision de la loi pharmaceutique dans le but de promouvoir la recherche sur les maladies rares.

Le statut de médicament orphelin est accordé si la maladie pour laquelle la demande est faite est une maladie incurable et si le nombre de patients atteints sur le territoire japonais ne dépasse pas 50 000 personnes. On en arrive donc à un seuil de 4 cas sur 10 000 pour la population japonaise.

Malgré les avantages apportés aux médicaments possédant le statut « orphelin » au Japon, les structures de recherche, les universités et les industries sont moins actives au Japon qu’aux États-Unis.

Le demandeur du statut orphelin pour son médicament doit fournir un dossier contenant les informations suivantes :

- La taille estimée de la population cible,

- Le protocole de développement et les résultats des études précliniques et de début d’études cliniques,

- Les informations concernant les traitements déjà présents sur le marché pour la pathologie d’intérêt,

Le statut de médicament orphelin est accordé après obtention d’un avis favorable par la PDMA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) et le PAFSC (Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council) après la réception du dossier complet. Ce statut peut être retiré après avoir été accordé au Japon si les conditions de désignation au statut orphelin ne sont plus remplies, tout comme dans l’Union Européenne. Pour ce qui est des États-Unis, la désignation au statut orphelin pour un médicament est définitive.

Les mesures incitatives au Japon sont d’ordre administratif et financier et permettent d’améliorer les processus de recherche et de développement des médicaments orphelins, y compris la notion de propriété intellectuelle et industrielle. On retrouve également des aides pour faciliter la commercialisation des produits.

Les mesures administratives consistent en une procédure d’autorisation de mise sur le marché accélérée avec une priorité d’examen pour les demandes concernant les médicaments indiqués dans le traitement de maladies rares. L’OPRS (Organisation for Pharmaceutical Safety and Research) procure des conseils aux industriels pour la rédaction des protocoles et des dossiers d’enregistrement.

La durée de validité de l’AMM est étendue à 10 ans pour les médicaments orphelins, contre 4 à 6 ans pour un médicament d’usage classique.

Les mesures financières comprennent la mise à disposition de fonds gouvernementaux pour soutenir la recherche sur les maladies rares au Japon, en couvrant une partie des dépenses qu’elle occasionne. Les autorités japonaises ont mis en place le remboursement de 50% des coûts engagés pour le développement de médicaments orphelins. Le MHLW accorde une

exonération fiscale de 6% pour les dépenses de recherche et développement et une limitation des taxes sur les sociétés de 10% (51).

Lorsque l’on souhaite obtenir une AMM pour un médicament au Japon, il faut en faire la demande à la PMDA après avoir obtenu la désignation du médicament au statut orphelin. L’initiateur soumet un dossier d’application à la PMDA qui va en faire l’évaluation. Ce dossier est ensuite transmis au ministère du travail et de la santé (MHLW – Minister of Health, Labour and Welfare) qui sera chargé de la décision d’octroyer ou non une autorisation de mise sur le marché au demandeur pour sa spécialité.

Tableau 5. - Différences règlementaires entre l’Europe, les États-Unis et le Japon

Europe États-Unis Japon

Texte de lois

Règlement (CE) n°141/2000 du Parlement européen et du Conseil (1999) et règlement d’application (CE) n°847/2000.

Orphan Drug Act de 1983 Orphan Drug Act de 1993

Critères d’éligibilité au statut orphelin - Médicaments et produits biologiques à usage humain - Prévalence : 5/10000 - Bénéfices insuffisants pour justifier l’investissement

- Pathologie entraînant une menace pour la vie ou à caractère chronique (sans diagnostic, ni traitement) - Médicaments et produits biologiques à usage humain, dispositifs médicaux, produits de diététique ou de régime - Prévalence : 7,5/10000 - Ventes des 7 premières

années insuffisantes

- Médicaments et produits biologiques à usage humain - Prévalence : 4/10000 - La maladie doit être

incurable - Le plan de développement doit être réaliste. Procédure de désignation COMP/EMA (avis), Commission européenne (décision finale)

FDA → OOPD (évaluation et décision)

PMDA (avis), PAFSC (avis), MHLW (décision finale)

Assistance à la

rédaction du protocole Oui Oui (payante) Oui

Incitations financières

- Subventions pour la recherche et crédit d’impôt selon le pays concerné

- Programmes européens et nationaux de subvention pour la R&D

- Exonération partielle des redevances

- Subventions pour la recherche clinique et préclinique

- Crédit d’impôt sur la recherche, jusqu’à 50% des sommes engagées - Exonération totale des

redevances FDA - Subventions pour la recherche clinique et préclinique - Réductions fiscales de 6%

- Réduction des frais de soumission du dossier d’AMM - Prix du MO > 10% du prix d’un médicament usuel Exclusivité commerciale

10 ans (peut être ramené à 6 ans dans les pays de l’UE)

7 ans 10 ans (contre 4 ou 6 ans pour un médicament usuel)

Procédure accélérée (AMM)

b) Les pays en voie de développement (PED)

Dans les PED, les difficultés sont rencontrées à plusieurs échelles et pas seulement au niveau des politiques de soins. Il y a également des problèmes de formation des professionnels de la santé et de construction d’infrastructures de soins pour prendre en charge les patients.

Les gouvernements actuellement en place commencent à réfléchir à une harmonisation à l’échelle internationale et à des actions communes pour lutter contre la pauvreté et permettre une amélioration de l’accès à des soins et à des thérapies innovantes pour toutes les populations à travers le monde.

Les PED sont souvent confrontés à des infections rares qui s’inscrivent également dans la définition de maladies rares lorsqu’elles peuvent être mortelles pour les personnes qui sont touchées.

Le développement de vaccins pour le traitement des infections rares dans les pays du tiers- monde engendre des dépenses conséquentes qu’il est difficile de couvrir avec les ventes réalisées par la commercialisation de ceux-ci. De ce fait, l’industrie pharmaceutique est très hésitante quant à la mise en place d’essais cliniques pour cette catégorie de vaccins qui sont dès lors considérés comme des « vaccins orphelins ».

La réticence de l’industrie pharmaceutique à développer ces vaccins provient de plusieurs facteurs :

- Le coût de développement

- La complexité règlementaire et le contexte législatif des médicaments

- Le désir des infrastructures et des laboratoires pharmaceutiques d’homogénéiser leur portefeuille de spécialités.

Le prix d’un vaccin dans les pays pauvres est inversement proportionnel au nombre de doses de vaccins produites, donc si le nombre de doses de vaccins produites diminue, on observera une augmentation du coût par dose de vaccin. Cette constatation a conduit l’OMS à mettre en place une politique d’harmonisation des prix des vaccins entre les pays pauvres et les pays riches pour faciliter l’accès aux vaccins concernés. Parmi les maladies visées, on compte le paludisme qui est une infection tropicale très répandue et pour laquelle il n’existe qu’un nombre limité de traitements.

Les industries pharmaceutiques peuvent cependant trouver un intérêt dans le fait de développer des vaccins qui permettront de traiter ces maladies et de renforcer l’image de l’entreprise d’un point de vue éthique. Le fait de développer le portefeuille de spécialités est également un facteur motivant pour certaines infrastructures.

Concernant les Neglected Tropical Diseases (NTD’s) ou « maladies tropicales négligées », il s’agit d’un large groupe de maladies transmissibles qui sévissent dans 149 pays tropicaux et subtropicaux avec une majorité de personnes atteintes au sein des populations pauvres vivant dans des zones sans système d’assainissement adéquat, en contact étroit avec des vecteurs infectieux et des animaux domestiques ou du bétail. Certaines actions ciblées de santé publique parviennent à contenir les épidémies et la feuille de route de l’OMS sur les maladies tropicales négligées prévoit d’éradiquer au moins deux d’entre elles d’ici 2020.

La 66ème _{assemblée mondiale de la santé de mai 2013 a annoncé la mise en place de plans}

d’investissements dans les pays touchés pour aider à améliorer la santé et le bien-être des populations. L’OMS souhaite intensifier les mesures de lutte contre les NTD’s avec l’aide des pays membres. Lors de la 69ème _{assemblée mondiale de la santé en 2016, l’assemblée a}

demandé à l’OMS de définir un processus systématique et technique pour l’évaluation et l’inclusion potentielle de maladies supplémentaires parmi les NTD’s, par l’intermédiaire du conseil consultatif stratégique et technique sur les maladies tropicales négligées.

La conséquence de cette action a été l’ajout en 2017 de plusieurs autres maladies à la liste des NTD’s (la chromoblastomycose, la gale, des ectoparasites, des morsures de serpent et d’autres mycoses profondes). Les NTD’s touchent plus d’un milliard de personnes à travers le monde et coûtent également plusieurs milliards de dollars aux PED (52).

Afin de faire face à l’urgence sanitaire dans les pays pauvres, des lois commerciales ont été établies en vue de poser un cadre règlementaire dans la lutte contre les infections et les maladies rares. Cette urgence règlementaire dans les pays pauvres a été dévoilée en 1998, lorsque 39 firmes pharmaceutiques ont intenté un procès au gouvernement sud-africain pour dénoncer l’appropriation de certaines spécialités en les substituant alors qu’elles étaient encore protégées par un brevet à ce moment-là.

Pour mieux comprendre le contexte de cette affaire, il faut faire une petite rétrospection. L’affaire a débuté en 1994, avec la signature des accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle (ADPIC) qui s’appliquent à la propriété intellectuelle au niveau du commerce mondial. L’objectif de ces accords était d’intégrer les droits de propriété intellectuelle dans le système de l’OMC.

En 1997, l’Afrique du Sud a voté une loi sur les médicaments qui va à l’encontre de ces accords et qui donne au ministère de la santé des droits au niveau des importations parallèles de certains médicaments, des licences obligatoires et de la substitution par les génériques. L’industrie pharmaceutique qualifie cette loi de non-constitutionnelle car les ADPIC ne s’appliquent pas à tous les pays et ceux qui ne se trouvent pas sous sa juridiction développent des médicaments génériques à bas prix en tenant pour responsables les laboratoires pharmaceutiques de l’augmentation des prix de médicaments. C’est le cas de l’Inde par exemple mais aussi du gouvernement d’Afrique du Sud qui refuse d’accepter les offres faites par le fonds de solidarité thérapeutique international, ainsi que les propositions de certains laboratoires pour diminuer le prix des médicaments de prévention de la transmission du SIDA et d’autres affections opportunistes sévères.

D’où cette plainte qui a été déposée par 39 firmes pharmaceutiques, entraînant l’ouverture d’un procès à Pretoria (Afrique du Sud) le 5 mars 2001, les firmes étant mécontentes de voir leur spécialités recopiées et distribuées à moindre coût. Le problème pour ces entreprises pharmaceutiques vient du fait que ces spécialités sont encore sous brevet. Par conséquent, le fait de les reproduire n’est pas rentable pour les firmes pharmaceutiques. Seulement, les médicaments innovants coûtent très cher dans les pays pauvres et ne sont pas accessibles à toute la population.

Dans une optique de santé publique, le gouvernement sud-africain a voulu faire produire des génériques de spécialités brevetés pour permettre aux populations défavorisées d’avoir accès à l’innovation au même titre que les malades vivant dans les pays développés.

Le gouvernement sud-africain a obtenu gain de cause lorsque les compagnies pharmaceutiques concernées ont retiré leur plainte le 19 avril 2001 sans qu’il n’y ait eu de décision prise concernant la loi de 1997 à l’origine de cette plainte. Cette regrettable affaire a permis de mettre en lumière le problème d’accès aux traitements pour les patients atteints de maladies graves en Afrique du sud et dans les autres pays pauvres, notamment pour des

pathologies comme le SIDA, la tuberculose ou encore le paludisme et d’autres maladies aux traitements très onéreux.

L’OMS et l’OMC ont mis en place un séminaire à Hosbjor du 8 au 11 avril 2001 (53) pour discuter de « la tarification et du financement des médicaments essentiels », l’objectif étant de faciliter l’accès aux médicaments dans les pays pauvres en rendant leurs prix plus abordables.

Les conditions pour y parvenir sont :

- Une tarification différentielle entre les pays pauvres et les pays riches, qui n’affectera pas les mesures d’établissement des prix de référence des spécialités dans les pays riches, - Le développement de génériques,

- La mise en place d’un financement externe pour la prévention, l’éducation et la prise en charge des malades (51).

En juin 2001, le groupe des états d’Afrique a sollicité le conseil des ADPIC de l’OMC pour qu’ils se penchent sur la question de l’accès aux médicaments dans les pays pauvres. Après deux années de négociation, les membres de l’OMC ont décidé d’autoriser leurs pays à modifier leur règlementation pour être en mesure d’importer des médicaments génériques moins chers et fabriqués par le biais de « licences obligatoires » (54).

Celles-ci autorisent le développement de médicaments sous brevet destinés à être importés dans les PED si la production de ces médicaments n’est pas réalisée sur le territoire avec, en contrepartie, le paiement de royalties à la société qui possède le brevet pour la molécule. Une initiative qui constitue un avantage considérable pour la prise en charge des malades dans ces pays.

c) Les pays émergents

On parle de pays « émergents » pour désigner les pays qui sont en processus de développement et qui ont en partie déjà rattrapé les pays développés tels qu’on les connaît aujourd’hui. L’économiste néerlandais Antoine Van Agtmael a été le premier à employer cette expression en 1981 pour désigner ces pays. Parmi les pays émergents, on retrouve les BRICS (Brésil, Russie, Inde, Chine et Afrique du Sud) qui, ensemble, représentent près de 50% de la richesse

créée dans le monde et les 2/3 de sa population. À ces pays peuvent également s’ajouter le

Mexique, la Turquie, l’Indonésie, le Singapour et bien d’autres pays encore qui sont également des pays à « fort potentiel » économique.

Les mesures règlementaires concernant les médicaments orphelins ont surtout été prises au niveau des pays industrialisés, les pays ayant un niveau de vie faible voire en dessous du seuil de pauvreté auront tendance à importer des médicaments produits par des laboratoires issus de pays développés.

Parmi les pays émergents récemment industrialisés, on compte à l’heure actuelle, le Singapour qui fait partie de ces pays ayant également mis en place une règlementation concernant l’importation des médicaments orphelins pour pouvoir traiter les habitants atteint de maladies rares sur leur territoire.

Le Singapour

La règlementation des médicaments orphelins au Singapour trouve son origine dans l’adoption de « l’Organised supply of orphan drugs », un texte de loi datant de 1991. Ce document forme le cadre règlementaire qui définit les médicaments orphelins au Singapour ainsi que la politique d’importation de médicaments sur le territoire.

Les maladies rares ont une définition commune au Singapour et aux pays d’autres continents. Elles sont considérées comme étant des pathologies graves et handicapantes qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital des patients qui en sont atteints. Un médicament est considéré comme