Existe-t-il une place pour la pneumonectomie chez des patients de stade
pN2 ?
L’étendue de la résection chirurgicale dépend du T, du N, et de la fonction respiratoire. L’indication d’une pneumonectomie n’est pas facilement posée car cette intervention est associée à une morbi-mortalité post-opératoire élevée20. L’épargne parenchymateuse est toujours préférée si elle est techniquement possible en vue d’obtenir une résection R0 5,50,51. La place de la
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pneumonectomie est peu débattue actuellement: bien qu’il soit admis que la nécessité d’une pneumonectomie est un facteur de mauvais pronostic, quelques auteurs la défendent dans des cas sélectionnés40,52,53, avec une survie entre 19 et 31% à 5 ans. Dans notre étude, 44 patients ont bénéficié d’une pneumonectomie. La mortalité postopératoire intrahospitalière est de 6.8%, sans différence statistiquement significative avec les résections infralobaires, les lobectomies ou les bilobectomies (2.4%, 5.4% et 5.26% respectivement). La survie médiane des patients bénéficiant d’une pneumonectomie est de 21.83 mois, sans différence significative avec la survie des patients bénéficiant d’une bilobectomie ou d’une résection infralobaire. En revanche, la lobectomie est associée à une survie supérieure en comparaison à la pneumonectomie. En comparant la pneumonectomie à la « sleeve lobectomy » dans la base de données Epithor, Pages et al., n’ont pas pu montrer une différence significative de survie à 5 ans en analyse pondérée. De plus, le taux de morbidité post-opératoire des « sleeve lobectomies » était plus élevé que celui des pneumonectomies51. Koshy et al. décrivent une meilleure survie des patients bénéficiant d’une pneumonectomie après un traitement néoadjuvant ou suivi d’un traitement adjuvant, que celle des patients traités par radiochimiothérapie définitive33. Ainsi, en absence d’une alternative thérapeutique offrant une meilleure survie que la chirurgie, la pneumonectomie, chez des patients sélectionnés, doit être proposée5.
Quelle est la place des résections infra lobaires chez des patients de stade
pN2 ?
La place des résections infralobaires, notamment les segmentectomies, reste à définir dans la prise en charge des cancers localisés. Depuis la publication de l’essai de Ginsberg et al. en 199554, la lobectomie est considérée comme la résection de choix pour les cancers pulmonaires. Dans le cas des patients pN2, elle est associée à une meilleure survie8,33,41,55. Dans notre cohorte, la lobectomie
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était associée à une meilleure survie, comparée aux pneumonectomies, les bilobectomies et les résections infralobaires, avec une survie médiane de 54.44 mois, et de 42.92% à 5 ans.
La survenue d’une complication post-opératoire est un facteur pronostique important56–59
impactant la survie à long terme. Nous avons constaté que la survenue d’une complication de grade II ou plus sur l’échelle de Clavien-Dindo, impacte défavorablement la survie. Une partie des complications postopératoires est évitable avec les progrès de la chirurgie thoracique. La réadaptation accélérée après la chirurgie (RAAC, ERAS ou Fast track surgery) réduit les complications post-opératoires notamment les complications infectieuses comme la pneumopathie et les atélectasies60,61.
3 - Place des traitements adjuvants
La chimiothérapie adjuvante est recommandée en cas d’envahissement ganglionnaire médiastinal pN2 surtout si celui-ci est découvert en postopératoire (pN2 occulte)5,6,62. Une méta-analyse de 18 études de Zhao et al. soutient que la stratégie thérapeutique optimale serait une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’une chirurgie et d’un chimiothérapie ou radiochimiothérapie adjuvante, en offrant la survie la plus prolongée et la mortalité due au traitement la moins élevée37. Dans notre
étude, 14 patients sont décédés durant leur hospitalisation. Parmi les 257 patients qui ont survécu, 74% (191 patients) ont reçu une chimiothérapie adjuvante. Soixante-six patients n’ont pas reçu de chimiothérapie adjuvante, parmi eux : trente-deux patients ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante, dix-huit patients ont reçu une radiothérapie adjuvante, vingt-neuf patients n’ont reçu qu’une chirurgie seule et quarante-six patients (69.7%) ont eu une complication post-opératoire Clavein-Dindo ≥ II. La survenue d’une complication postopératoire n’était cependant pas statistiquement associée avec l’absence de chimiothérapie adjuvante (p=0.0924). Une tendance à une meilleure survie est notée pour les patients recevant une chimiothérapie adjuvante, sans
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atteindre le seuil de significativité statistique (40.80 mois vs 31.56 mois, p=0.0985). En comparant les patients long versus court survivants, la chimiothérapie adjuvante était plus fréquemment associée au premier groupe (73.56 vs 37.5%, p=0.0003).
Quarante-six patients ont bénéficié d’un geste chirurgical encadré par une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante. Une tendance à une survie prolongée est constatée sans atteindre le seuil de significativité.
La place de la radiothérapie médiastinale reste à définir. Elle est souvent décrite comme associée à un gain de survie dans les atteintes ganglionnaires médiastinales63 notamment avec les nouvelles modalités thérapeutiques. D’autres études ne décrivant pas de bénéfice à ce traitement, ne le recommandent pas64–66. Des analyses en sous-groupes indiquent que les patients présentant une atteinte multisite67 et ne présentant pas de rupture capsulaire68 répondent d’avantage à la radiothérapie adjuvante. L’essai multicentrique randomisé prospectif Lung-ART69, compare
l’effet d’une radiothérapie médiastinale adjuvante à l’effet d’une surveillance, sur la survie des patients opérés d’un CPNPC pN2. En attendant la conclusion de cet essai, le choix d’une radiothérapie est actuellement à la discrétion des médecins, lors d’une discussion collégiale. Dans notre étude, la radiothérapie médiastinale post-opératoire n’est pas associée avec un gain de survie, même en prenant en compte l’atteinte unisite ou multisite, ainsi que la présence ou l’absence de rupture capsulaire médiastinale.
La chirurgie exclusive n’offre pas un gain de survie considérable70,31,34. En revanche, faisant partie
d’un traitement multimodal, elle apporte un considérable gain de survie en comparaison à un traitement multimodal non chirurgical31,32,36,71,72.
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4 - Autres facteurs pronostiques
Les facteurs pronostiques obtenus classiquement en postopératoire comme l’atteinte ganglionnaire unisite ou multisite, concordante ou discordante, en saut de puce ou avec une atteinte hilaire associée, ainsi que la rupture capsulaire, et la présence d’embols néoplasiques, n’ont pour l’instant qu’une valeur prédictive. En effet, la présence d’une atteinte ganglionnaire unisite est décrite comme facteur de bon pronostic10,73–75. Dans notre étude, l’atteinte multisite est un facteur de mauvais pronostic associé à une survie générale et sans récidive plus courte, la survie des patients N2a étant de 46.06 mois contre 27.65 mois pour les patients N2b. De même, la rupture capsulaire, ou l’extension tumorale extracapsulaire ganglionnaire est décrite comme un facteur de mauvais pronostic15–17. La résection devrait être classée comme incomplète si elle est présente76. Peu
d’articles traitent de la présence d’embols tumoraux ou de l’envahissement des vaisseaux péritumoraux77,78. Dans cette étude, les embols tumoraux sont associés à un moins bon pronostic en analyse univariée, mais sont non significatifs en analyse multivariée. L’atteinte en saut de puce (N0N273 ou N2a124) est généralement associée à un meilleur pronostic que les atteintes médiastinales et hilaires concomitantes11. Dans notre étude, nous n’avons pu mettre en évidence
qu’une tendance non statistiquement significative. Des études supplémentaires sont nécessaires afin de déterminer leur influence sur l’efficacité des traitements reçus. Dans notre étude un curage ganglionnaire systématique a été réalisé. En moyenne, 20.79 ganglions ont été prélevés [IC95
(19.61-21.97)], 6.23 stations ont été explorées [IC95 (6.05-6.42)], dont 3.44 sont médiastinales
[IC95 (3.33-3.55)]. Actuellement, en absence d’essai démontrant clairement la supériorité du
curage ganglionnaire radical, au moins un « sampling » (échantillonnage) ganglionnaire systématique de 6 stations dont 3 médiastinales incluant l’aire sous carénaire est recommandé6,18,76,79. Le nombre de ganglions réséqués présente une variation intraindividuelle
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importante et n’influence pas la survie des patients73. En revanche, le nombre de stations atteintes et l’extension extracapsulaire ganglionnaire influencent significativement le pronostic. Ainsi, nous recommandons une lymphadénectomie radicale et systématique afin de garantir une résection carcinologiquement complète et une stadification exacte de la tumeur.
5 - Récidives et suivi
Le risque de récidive d’un CPNPC est proportionnel au stade anatomopathologique. Les patients présentant des métastases ganglionnaires médiastinales sont à hauts risques de récidive locorégionales et à distance80. Les principaux sites de récidives sont les adénopathies locorégionales, les poumons, et le cerveau81. Dans notre étude, la moitié des patients ont présenté une récidive avant deux ans. Cinquante-six patients (26.4%) ont présenté des métastases à distance, cinquante-huit patients (37.4%) ont présenté des métastases locorégionales, et quarante et un patients (36.2%) des métastases locorégionales et à distance. Ainsi, une surveillance systématique de ces patients s’impose avec une TDM thoracique et une IRM cérébrale. La prise en charge des patients à un stade précoce de leur rechute pourrait améliorer leur survie.
6 - Limites de notre étude
Le principal biais de cette étude est un biais de sélection : seuls les patients opérés d’un cancer pulmonaire pN2 ont été inclus. Elle n’inclut pas les patients cN2, notamment ceux présentant une réponse tumorale complète (ypN0) à un traitement néoadjuvant (downstaging ganglionnaire). Elle ne peut être traitée exactement de monocentrique puisque seule la chirurgie l’a été. La prise en charge périopératoire et le suivi ont été assurés par les différents centres hospitaliers et cliniques oncologiques de la région. La longue période d’étude de 2006 à 2016 induit un biais de confusion avec l’amélioration des prises en charge diagnostiques (démocratisation de l’EBUS et du 18FDG-
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TEP), et thérapeutiques (mise sur le marché des thérapeutiques ciblées, évolution des pratiques chirurgicales).
7 - Faut-il opérer les N2 au vu de ces résultats ?
Cette d’étude permet de confirmer la validité d’un traitement multimodal chirurgical comme option thérapeutique des CPNPC - pN2, qui doit être proposé en première intention chez les patients présentant une atteinte ganglionnaire unisite, et une extension parenchymateuse et locorégionale limitée (stade pTNM et geste chirurgical nécessaire). De plus, les patients présentant une atteinte ganglionnaire médiastinale persistante après chimiothérapie néoadjuvante, relèvent toujours d’une prise en charge chirurgicale, avec une excellente survie. Enfin, les autres cas ne doivent pas être exclus systématiquement d’une prise en charge chirurgicale. En dépit d’un pronostic plus réservé que les autres groupes précédemment cités, les alternatives thérapeutiques sont limitées avec des résultats débattus. Ainsi, leur prise en charge doit être discutée et définie en réunion de concertation pluridisciplinaire.
8 - Perspectives
L’étude ne sera complète qu’en incluant les patients pN0 et pN1 opérés durant la même période. Une analyse comparative entre ces différents stades mettra en perspective les résultats de l’étude actuelle ; le downstaging ganglionnaire pourra être étudié. La performance des techniques d’évaluation du stade ganglionnaire médiastinal pourra être évaluée. La continuité entre les différents types d’atteintes ganglionnaires (N1a, N1b, N2a1, N2a2, N2b) pourra être mise en évidence apportant un argument supplémentaire à la nécessité de l’évolution des classifications des atteintes ganglionnaires actuelles4.
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Une comparaison des résultats de l’étude actuelle à ceux de la base de données Epithor pourrait nous conforter dans nos conclusions, et permettre une évaluation des différentes pratiques sur le plan national.
Une base de données nationale prospective incluant tous les patients traités d’un CPNPC, à l’instar d’Epithor, pourrait aider à comparer les différentes modalités thérapeutiques, avec une puissance statistique suffisante.
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Tableau 8 : Survies médianes ou à cinq ans des patients pN2 rapportées dans la littérature (études avec n>100).
Survie médiane (en mois) ou à 5 ans (%)
Etude Année n Globale N2a N2b N0N2 N1N2 Non
opéré Lorent et al.39 2004 131 21% 24.30%
15.10%
Van meerbeck et al.9 2007 332
15.70% 14% Riquet et al.74 2007 586 28.50% 17.20% Rusch et al.4 2007 28371 22% 34% 20% Ratto et al.82 2009 277 22 mois Albain et al.8 2009 396 27% 20% Stefani et al.42 2010 175 22% Paul et al.40 2011 136 33% Zheng et al.75 2011 720 22% 38% 14% Yoshino et al.10 2012 436 35.80% 22% Sonobe et al.12 2013 496 44.80% Legras et al.11 2013 871 25.40% 34% 21% Koshy et al.33 2013 11242 33.50% 10.90% Shen et al.65 2014 140 27.5- 37.9% Cho et al.13 2014 196 56.10% 66.60% 36.40% Riquet et al.73 2014 202 31.50% 16.90% Kim et al.67 2014 219 19.9- 58.2% Speicher et al.32 2014 17490 29% 6.80% Hancock et al.31 2014 83913 38% 11.40% Darling et al.71 2015 104 50.4 mois 20.4mois Eberhardt et al.7 2015 161 44% 40% Boffa et al.70 2015 2005 33-36% Couñago et al.36 2018 247 56 mois 29 mois Drake et al.64 2018 2031 40.9- 43.3% Présente étude 2019 271 36.14% 41.55% 24.69% 42.32% 33.04%
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V - Conclusion
Cette étude rétrospective monocentrique confirme l’importance de la lobectomie comme traitement majeur des CPNPC notamment les stades pN2. La technique chirurgicale doit être optimisée pour assurer une résection complète et réduire la morbimortalité post-opératoire, élément pronostique ayant un impact sur la survie à long terme. Cette étude permet en plus, de soulever l’importance d’une chimiothérapie néoadjuvante, qui est associée à une meilleure survie. L’exploration ganglionnaire médiastinale est indispensable, afin de permettre l’administration de ce traitement aux patients éligibles. La persistance d’un envahissement ganglionnaire médiastinal après une chimiothérapie néoadjuvante n’est pas une contre-indication à la chirurgie qui doit être proposée aux patients dont l’extension tumorale autorise un geste d’exérèse complète par lobectomie. Les autres cas doivent être discutés au cas par cas. Le traitement chirurgical exclusif est insuffisant pour garantir la meilleure survie possible. Une attention particulière doit être apportée pour éviter les complications postopératoires. Le suivi doit être systématique pendant au moins les deux premières années, avec une TDM thoracique et une IRM cérébrale. Par ailleurs, La rupture capsulaire et l’atteinte ganglionnaire médiastinale multisite sont des facteurs de mauvais pronostic. Leur place dans l’algorithme thérapeutique reste à définir. Enfin, des essais thérapeutiques randomisés sont nécessaires afin d’évaluer la meilleure stratégie thérapeutique et standardiser les pratiques pour garantir la meilleure survie aux patients.
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