Chapitre III : Mise au point d’une méthode de dépivaloylation des noyaux indoliques
I- Les N-protections des noyaux indoliques
Le choix d’un groupement protecteur est une étape cruciale en synthèse multi-étapes.
Afin de sélectionner le groupement protecteur le plus adapté à une synthèse envisagée, le chimiste doit prendre en compte différents facteurs tels que la compatibilité de ce groupement vis-à-vis des conditions expérimentales de la stratégie de synthèse, la compatibilité des conditions de protection/déprotection avec les fonctions présentes et à venir sur la molécule et l’orthogonalité éventuelle vis-à-vis d’autres groupements protecteurs. Pour répondre à tous les critères qui peuvent être imposés par la stratégie de synthèse, une large gamme de groupements sont proposés.
Le choix d’un groupement protecteur pour les noyaux indoliques est capital. En effet, ces hétérocycles aromatiques ont la propriété de dimériser en milieu acide. Ainsi, un groupement protecteur porté par l’hétéroatome peut permettre de diminuer voire supprimer cette réactivité particulière. De plus, un groupement protecteur adapté peut permettre la lithiation régiosélective de l’hétérocycle en position 2 vs la position 3, généralement plus réactive.
Afin de favoriser la lithiation en position 2 des noyaux indoliques, de nombreux groupements ont été mis au point. Les groupements protecteurs les plus utilisés dans ce but sont les dérivés arylsulfonylés, les carbamates, les groupements silylés et les amides.244 Les bases généralement utilisées pour déprotoner le noyau indolique et le faire réagir avec les partenaires électrophiles permettant ces protections sont des bases fortes telles que le n-butyllithium, les amidures de lithium ou l’hydrure de sodium.
Nous allons présenter dans ce chapitre les méthodes les plus courantes de protections des noyaux indoliques et les conditions de déprotection associées.
I-1- Protection par les groupements arylsulfonylés
244 Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective groups in organic synthesis, 3rd ed.; Wiley-Interscience: New-York / Weinheim, 1999, 615-631.
Les groupements tosyle ou phénylsulfonyle sont très utilisés en chimie des indoles.Error: Reference source not found-Error: Reference source not found,Error: Reference source not found En plus de l’accès facile et peu onéreux à leurs chlorures, ils forment généralement des produits solides et stables. Ils permettent d’éviter la dimérisation en milieu acide et l’addition électrophile sur la double liaison C2-C3.245 De plus, ils permettent d’orienter la formation de l’anion en position 2 sous l’action d’une base forte telle que les butyllithiums.246
La sulfonation de l’azote des noyaux indoliques nécessite des conditions basiques fortes. Pour permettre la sulfonation de noyaux indoliques fonctionnalisés, Ottoni et al. ont étudié la sulfonation d’indole en comparant différentes bases telles que l’hydroxyde de sodium, l’hydroxyde de potassium ou encore la triéthylamine lors de cette réaction (Schéma 127).247
NH N
246 (a) Bergman J.; Venemalm, L. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3741-3744. (b) Gribble, G. W.; Fletcher, G. L.; Ketcha, D. M.; Rajopadhye, M. J.
Org. Chem. 1989, 54, 3264-3269.
247 Ottoni, O.; Cruz, R.; Alves, R. Tetrahedron 1998, 54, 13915-13928.
Ces bases sont plus faibles que celles employées auparavant et permettent un traitement et une purification plus faciles des bruts réactionnels. L’utilisation de soude ou triéthylamine permet d’effectuer régiosélectivement la N-sulfonation, la soude offrant de meilleurs rendements.
En testant ces conditions sur des dérivés de la tryptamine et de tétrahydro-β-carbolines, ils ont pu étudier la chimiosélectivité de la réaction et ont mis en évidence une double protection des substrats. En effet, les amines primaires (tryptamine) ou secondaires (tétrahydro-β-carboline) sont plus nucléophiles que l’azote des noyaux indoliques, ce qui laisse penser que la protection de l’indole ne s’effectue qu’après protection complète de l’amine de la chaine latérale. Il y a donc chimiosélectivité en faveur de ces amines vis-à-vis du noyau indolique.
La déprotection de ce groupement se fait classiquement par l’utilisation d’hydroxyde de potassium concentré.Error: Reference source not found
I-2- Protection par les carbamates
La protection de l’azote des noyaux indoliques sous forme d’un carbamate et notamment par le groupement tert-butoxycarbonyle a connu ces dernières années un regain d’intérêt en raison de son caractère ortho-directeur.Error: Reference source not found La protection se fait dans des conditions basiques douces (Schéma 128).
NH
NaH, Boc2O THF, t.a., 15h
N TFA/CH2Cl2 1:1 Boc
Schéma 128
La méthode la plus utilisée de déprotection de ce groupement requiert des conditions acides fortes telles que le mélange TFA/CH2Cl2 1:1 mais n’est pas toujours applicable aux substrats complexes ou au contraire, aux indoles non substitués qui peuvent dimériser (Schéma 128). Des méthodes douces de déprotection de ce groupement ont été mises au point pour pallier ce problème.
Ainsi, en 1985, Rawal et al. ont montré qu’il est possible de déprotéger un noyau indolique uniquement par traitement thermique, sans solvant ni autres réactifs.248 La réaction se fait à 185°C et peut se suivre par l’observation du dégagement gazeux occasionné (Schéma 129).
248 Rawal, V. H. ; Cava, M. P. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 6141-6142.
N
En 1981, Hasan et al. ont étudié la déprotection de ce groupement dans des conditions basiques douces nécessitant l’utilisation de l’éthanolate de sodium dans l’éthanol.Error:
Reference source not found,249
L’équipe de Coudert a mis au point en 2002 une méthode de déprotection mettant en jeu le fluorure de tétrabutylammonium. Cette méthode originale permet de déprotéger les noyaux indoliques dans des conditions très douces.250
Ce groupement tert-butoxycarbonyle est très utilisé à l’heure actuelle dans le cadre de l’étude de réactions palladocatalysées sur l’indole. Un exemple, décrit récemment par Denmark et al. est présenté dans le Schéma 130.251
N
249 Les auteurs ont fait référence à des résultats non publiés de 1980, décrivant la déprotection d’un noyau indolique 2-substitué par EtONa en 20 min. et à températre ambiante.
250 (a) Jaquemard, U.; Bénéteau, V.; Lefoix, M.; Routier, S.; Mérour, J.-Y.; Coudert, G. Tetrahedron 2004, 60, 10039-10047. (b) Routier, S.;
Sauge, L.; Ayerbe, N.; Coudert, G.; Mérour, J.-Y. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 589-591.
251 (a) Denmark, S. E.; Baird, J. D.; Regens, C. S. J. Org. Chem. 2008, 73, 1440-1455. (b) Pena, M. A.; Sestelo, J. P.; Sarandese, L. A. J. Org.
Chem. 2007, 72, 1271-1275. (c) Labadie, S. S.; Teng, E. J. Org. Chem. 1994, 59, 4250-4254.
I-3- Protection par les groupements silylés
252 Yang, C. G.; Liu, G.; Jian, B. J. Org. Chem. 2002, 67, 9392-9396.
253 Teranishi, K.; Hayashi, S.; Nakatsuka, S.-I.; Goto, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8173-8176.
254 (a) Stuart, D. R.; Villemure, E.; Fagnou, K. J. Am. .Chem. Soc. 2007, 129, 12072-12073. (b) Stuart, D. R.; Fagnou, K. Science 2007, 316, 1172-1175.
255 Avendano, C.; Domingo, S. J.; Menéndez, J. C. Synlett 2005, 1, 107-110.
II- Présentation des résultats
II-1- Protection / déprotection des noyaux indoliques simples
Détection des indoles pivaloylés en RMN
Les noyaux indoliques pivaloylés présentent un spectre particulier en RMN du proton.
En effet, la proximité du groupement carbonyle provoque un déblindage des signaux des protons H2 etH7 du noyau indolique (Figure 43).