Les protéines PDZ et pathologies

Les interactions protéines-protéines, dont les protéines à domaine PDZ font parties, sont essentielles au fonctionnement physiologiques mais peuvent être à l’origine d’un grand nombre de pathologies^34,47 comme le cancer, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la mucoviscidose, les attaques ischémiques ou encore la douleur. Quelques exemples vont être présentés dans cette section, pour montrer qu’il est important d’en comprendre les implications afin de cibler ces domaines PDZ comme de nouvelles opportunités de combattre ces pathologies.

2.3.1 Le cancer

De nombreux cancers existent de nos jours, et ils possèdent tous une origine et un fonctionnement différents. Il a été démontré que des protéines à domaine PDZ étaient impliquées dans ces pathologies.

La protéine PDZ GIPC est une protéine qui est surexprimée dans les cancers du pancréas et du sein, ce qui engendre une activité anormale de cette protéine.⁵⁴ En effet, la liaison de la protéine GIPC avec le C-terminal du ligand GAIP joue un rôle dans la régulation de la croissance des cellules cancéreuses.^55,56

2.3.2 La muscoviscidose

Le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) code pour la protéine CFTR qui est responsable du flux d’ions chlorure dont la fonction est essentielle dans

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le fonctionnement de l’organisme. Les mutations de ce gène ont pour cause la mucoviscidose, et la mutation la plus fréquente est la mutation ΔF508 qui consiste en la disparition d’un acide aminé lors du codage de la protéine.⁵⁷ Cette mutation modifie la structure de la protéine, donc sa conformation, ce qui entraine une perte de fonctionnalité de cette protéine ainsi qu’une dégradation plus rapide de celle-ci. Il est possible de contourner les problèmes de mauvaise conformation ou de perte de fonctions à l’aide d’outils pharmacologiques.58,59

La protéine mutée ΔF508-CFTR est rapidement dégradée par l’organisme par un mécanisme mettant en jeu l’interaction entre la protéine PDZ CAL (CFTR associated ligand) et le ligand CFTR, qui peut être inhibée afin de permettre à la protéine CFTR d’être dégradé moins rapidement.

2.3.3 L’attaque ischémique

L’attaque ischémique est une excitotoxicité au niveau des cellules nerveuses. Cette toxicité est due à la formation d’un complexe d’interaction mettant en jeu la protéine PDZ PSD-95, le récepteur NMDA et la protéine nNOS. Les C-terminaux de ces deux dernières protéines se lient aux domaines PDZ de PSD-95 ce qui engendre une libération d’oxyde nitrique (NO) dans le milieu synaptique qui conduit à l’excitotoxicité et donc à l’attaque ischémique.^60,61

2.3.4 La douleur

De nombreuses études ont mis en évidence la présence de protéines à domaines PDZ, comme PSD-95, dans les régions du système nerveux central impliquées dans la douleur.⁶²

Il a été montré à l’aide de modèles animaux de douleur que les protéines à domaines PDZ sont impliquées dans le développement de la douleur inflammatoire et neuropathique ainsi que son évolution en douleur chronique.⁶³

Une des interactions qui est impliquée dans la douleur est celle entre les protéines PDZ et le récepteur NMDA. Plusieurs études ont en effet confirmé l’implication de ce récepteur dans la douleur inflammatoire ou neuropathique. Il a été montré que l’inhibition partielle de la synthèse de la protéine PDZ PSD-95 permettait de réduire l’hypersensibilité thermique induite par un agoniste du récepteur NMDA.⁶⁴ Une autre étude a montré, qu’avec la même stratégie il était possible de retarder l’allodynie tactile statique ainsi que l’hyperalgie thermique sur un modèle de rat souffrant de neuropathie d’origine traumatique (ligature du nerf spinal).65

Il a aussi été démontré une absence de réponse aux stimuli douloureux d’origine thermique ou

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mécanique chez les souris invalidées pour la protéine PSD-95.⁶⁶ D’autres protéines ont également été découvertes comme ayant un rôle dans les phénomènes douloureux au même titre que PSD-95. Il a été montré que l’inhibition partielle de la protéine PDZ PSD-93 inhibe l’hyperalgie mécanique et thermique chez le rat.67

Une autre étude a prouvé que chez le rat invalidé pour la protéine PSD-93, les hypersensibilités thermiques et mécaniques étaient réduites.⁶⁸ La protéine PICK1 est aussi impliquée dans les mécanismes douloureux puisque lorsque la synthèse de celle-ci est partiellement inhibée, l’hypersensibilité mécanique et thermique est atténuées chez le rat.⁶⁹

L’interaction de la protéine nNOS avec la protéine PSD-95 et le récepteur NMDA est également impliquée dans la douleur. En effet c’est l’association de nNOS avec NMDA par l’intermédiaire de PSD-95 qui engendre la douleur. Des études ont montré que l’interruption de cette interaction permettait de réduire l’hyperalgie thermique induite par un agoniste de NMDA, mais également d’inhiber l’allodynie thermique induite par la ligature du nerf sciatique chez le rat.⁷⁰

Des études ont montré que les canaux ASIC et les canaux sodiques voltage dépendants pouvaient être modulés par les protéines à domaines PDZ. En effet, l’activité de Nav1.8 est modulée par la protéine PDZ à domaine multiple Pdzd2, et la sous-expression de cette protéine permettait d’inhiber le courant endogène de Nav1.8 dans les neurones sensitifs et donc de diminuer la douleur induite par cette modulation.⁷¹

L’interaction entre le récepteur de la sérotonine 5-HT2A et la protéine à domaines PDZ PSD-95 joue un rôle important dans l’adressage du récepteur, en particulier au niveau apical des dendrites des neurones pyramidaux. Dans le cortex préfrontal, PSD-95, en s’associant directement au récepteur 5-HT2A, régule sa signalisation et son trafic, et entraîne une baisse de l’internalisation du récepteur.72

Les travaux ⁷³ ont mis en évidence qu’un dysfonctionnement de l’interaction entre PSD-95 et le récepteur de la sérotonine 5-HT_2A au niveau spinal était responsable, au moins en partie, d’une altération de la sensibilité à la sérotonine (résistance) de la douleur neuropathique diabétique. Ainsi, en utilisant une stratégie peptidomimétique qui consiste à introduire, par voie spinale, un peptide présentant la séquence du ligand PDZ entrant en compétition avec l’extrémité C-terminale du récepteur 5-HT2A, et permettant d’interrompre l’interaction, ils ont pu restaurer la sensibilité à la sérotonine endogène et révéler l’effet antinociceptif de la fluoxétine, quasi inefficace lorsque administrée seule dans ce contexte douloureux (Figure 16). Il a également été montré que l’interruption de cette

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interaction avait un effet anti-hyperalgique mécanique induite par la neuropathie diabétique chez le rat.

Figure 16: Stratégie peptidomimétique montrant l'inhibition de l'interaction entre PSD-95 et 5-HT_2A63