Protéine apparentée au récepteur des LDL (LRP1) et impact de la carence en

I.5.2.1.STRUCTURE, SYNTHÈSE ET RÔLE DE LRP1

La protéine apparentée au R-LDL (LRP1: LDL-receptor-related protein-1), encore appelée CD91 (cluster determinant 91) ou récepteur α2-macroglobuline (α2MR) est une protéine transmembranaire de 600 kDa, faisant partie de la famille des R-LDL. Dans cette famille de 7 membres, LRP1 a été le second à être cloné après le R-LDL (129). Cette protéine est très proche du R-LDL, car comparée à ce dernier qui contient 7 répétitions formant son domaine de liaison (domaine extracellulaire), LRP1 contient 31 répétitions organisées en 4 domaines numérotés de I à IV (Figure 8). Il n’est donc pas étonnant de constater que LRP1 peut lier plusieurs ligands simultanément, ce qui par conséquent lui confère plusieurs rôles biologiques (130). Comparativement au domaine cytoplasmique du R-LDL qui inclut un motif NPxY, celui de LRP1 en contient deux avec en plus deux motifs leucine. Ce domaine peut lier plusieurs protéines, ce qui implique LRP1 dans diverses signalisations intracellulaires. Le domaine transmembranaire de LRP1 contient 25 acides aminés associés au domaine cytoplasmique qui lui contient 100 acides aminés (131).

Figure 8. Organisation structurale des récepteurs membranaires de la famille des récepteurs aux LDL (d’après Lillis et al 2008).

Dans la protéine apparentée au récepteur des LDL (LRP1), le domaine extracellulaire contient 31 séquences répétitives analogues à la fraction 9 du complément, divisé en 4 parties numérotées de I à IV. Le domaine cytoplasmique possède 2 motifs NPxY et 2 motifs leucine (131).

LRP1 est synthétisée à partir d’un précurseur de 4525 acides aminés, qui est clivé par la furine au niveau de l'appareil de Golgi entre les acides aminés 3924 et 3925. Ce qui conduit à la formation d’un récepteur membranaire de 515 kDa relié de façon covalente à un domaine de 85 kDa transmembranaire et cytoplasmique. Après le clivage, LRP1 est transportée à la membrane plasmique. Elle peut également être localisée dans les endosomes et les vésicules de recyclage. LRP1 est exprimée dans un ensemble large de types cellulaires, avec une prédominance au niveau du foie, du cerveau et du placenta (132). Son habileté à internaliser les lipoprotéines et son expression dans les hépatocytes suggèrent un rôle pour LRP1 dans la captation hépatique des lipoprotéines plasmatiques. Chez des souris déficientes en R-LDL, il a été démontré que LRP1 jouait un rôle majeur dans la liaison à la surface cellulaire et à la séquestration au niveau hépatique des résidus de chylomicrons (133). LRP1 hépatique intervient dans la clairance des lipoprotéines enrichies en Apo E, c'est-à-dire les résidus de chylomicrons et de VLDL (donc les

IDL) (134,135). Ce rôle a été prouvé in vivo par Willnow et al qui ont croisé des souris surexprimant le RAP (receptor-associated protein : un inhibiteur de LRP1) qui expriment très peu de LRP1 au niveau hépatique avec des souris déficientes en récepteurs des LDL (136). Ces souris présentaient une augmentation des résidus de chylomicrons et des VLDL (IDL) dans la circulation sanguine. Ce résultat a été confirmé par deux autres expériences in vivo. La première utilisait des souris déficientes en R-LDL infectées par un adénovirus codant pour la protéine RAP (137). La seconde expérience utilisait des souris déficientes en R-LDL et dont l’expression de LRP1 était inactivée spécifiquement au niveau hépatique par un système Cre-lox inductible par l’injection d’acide polyinosinique-polycytidylique (135). Toutefois, les études effectuées par De Faria et al (138), et Ishibashi et al (139) indiquent que chez les souris de type sauvage où les deux voies des récepteurs sont actives simultanément environ 55-75% des lipoprotéines alimentaires sont reprises par le R-LDL et 20-25% par le LRP1. Le reste est éliminé par des voies indépendantes de ces récepteurs. Ainsi, LRP1 hépatique contribue au maintien d’un taux normal de lipoprotéines circulantes et ainsi protège contre l’athérosclérose.

D’autre part, LRP1 hépatique internalise certains éléments circulants pro ou anti- athérogènes et contribue à la régulation de l’athérosclérose. Les souris déficientes en R-LDL et en ApoE et donc LRP1 a été invalidée spécifiquement au niveau du foie développent deux fois plus de lésions d’athérosclérose que des souris témoins. LRP1 procure donc une double protection contre l’athérosclérose (140).

Bref, LRP1 peut lier plus de trente ligands par son domaine extracellulaire et cytoplasmique et, peut également s’associer à d’autres récepteurs membranaires et moduler leur activité, ce qui lui confère plusieurs rôles physiologiques. C’est ainsi que LRP1 joue un rôle dans l’embryogenèse, la dégradation des protéases, les pathologies neuro-dégénératives, la cancérogenèse, l’inflammation, l’athérosclérose etc. (131).

I.5.2.2.RÉGULATION DE L’EXPRESSION DE LRP1

La région promotrice du LRP1 ne contient ni de boîte TATA, ni de séquence SRE mais contient les sites de liaison Sp1 et NRF-1. Cependant, les mécanismes de régulation du LRP ne sont pas bien caractérisés car plusieurs manipulations ne modulent pas son activité. Toutefois, Moon et collaborateurs ont démontré in vitro à l’aide des cellules HepG2 que atorvastatine, un inhibiteur de la HMGCoA-réductase augmentait l’expression de LRP1 par l’intermédiaire de

l’activation de SREBP-2, car lorsque SREBP-2 était bloqué, l’induction de LRP1 n’était pas possible (141). Ce qui veut dire que SREBP-2 contribuerait de façon indirecte à l’induction de l’expression de LRP1, mais le mécanisme d’action n’est pas élucidé.

I.5.2.3.IMPACT DE LA CARENCE EN ŒSTROGÈNES SUR L’EXPRESSION DE LRP1

Les données concernant la régulation de l’expression de LRP1 en absence des œstrogènes sont très rares. Toutefois, en 1995 Westerveld et al (52) ont rapporté que la clairance des chylomicrons ainsi que celle de leurs résidus était retardée en postprandial chez les femmes post- ménopausées normo-lipidémiques comparativement aux femmes pré-ménopausées normo- lipidémiques. Ces résultats ont été confirmés trois années plus tard par Van Beek et al (51). Ce qui suggère que LRP1 pourrait être affecté en absence des œstrogènes.