Le protéasome au niveau du cancer

Alors qu’une diminution de l’activité du protéasome est néfaste pour l’homéostasie et la viabilité cellulaires et tissulaires, une hyper-activation de l’activité du protéasome a été observée au niveau du cancer. En effet, un grand nombre d’études appuie l’implication du protéasome dans le contrôle de la survie cellulaire et de la prolifération par la dégradation sélective d’inhibiteurs de ces voies 231, 261, 262_.

1.4.2.1 Des inhibiteurs de l’activité du protéasome pour le traitement du cancer

Ainsi, des inhibiteurs de l’activité du protéasome dirigés à la fois contre le CP et l’IP furent synthétisés et utilisés pour traiter des cellules cancéreuses263_{. L’inhibition de l’activité du} protéasome par le bortezomib en culture in vitro ou injectées chez la souris est cytotoxique chez des lignées cancéreuses dérivées de myélome, de lymphome, de leucémie, de cancer de prostate,

de cancer du pancréas, de cancer de l’ovaire et de cancer du côlon264-269_{. Bien que le protéasome} soit exprimé de façon ubiquitaire, cette toxicité est préférentielle pour les cellules cancéreuses puisque l’activité du protéasome est plus élevée dans des cellules cancéreuses que dans des tissus normaux270_{. En effet, le bortezomib n’induit pas la mort de fibroblastes non-} transformées en culture in vitro271-273_.

Les inhibiteurs du protéasome sont particulièrement efficaces contre les tumeurs hématologiques. En effet, le bortezomib a été acceptée en milieu clinique pour le traitement du myélome multiple et montre une efficacité supérieure comparé aux tumeurs solides271, 274, 275_. L’utilisation du bortezomib réduit la taille de la tumeur chez 35% et 88% des patients atteints de myélomes multiple réfractaires lorsqu’utilisé respectivement seul ou en combinaison avec le dexaméthasone276, 277_{. De plus, l’utilisation d’inhibiteurs de protéasome démontre également de} l’efficacité préclinique et clinique pour le traitement de la leucémie myéloïde aigue. En effet, contrairement aux cellules de moelle osseuse ou de sang de cordon ombilical non-transformées, le traitement de cellules souches primaires de leucémie myéloïde aigue par le MG-132, un inhibiteur du protéasome, est cytotoxique268_{. Le bortezomib diminue également la viabilité de} cellules primaires de leucémie myéloïde aigue in vitro ou dans des modèles murins de leucémie induite278, 279_{. Enfin, des études cliniques en phase I démontre une amélioration de la survie de} patients adultes et âgés atteints de leucémique myéloïde aigue suite au traitement avec le bortezomib280, 281_.

En revanche, puisque le protéasome est exprimé de façon ubiquitaire, des effets secondaires ont été détectés chez un grand nombre de patients. Ces effets secondaires incluent des symptômes gastro-intestinaux, de l’anémie, de la thrombocytopénie, de la fatigue excessive et une neuropathie périphérique282_{. De plus, de la résistance au traitement au bortezomib a été observée} avec des mutations dans PSMB5 en son domaine de liaison au bortezomib ainsi qu’une surexpression de PSMB5283_{. Afin de contrer ce phénomène de résistance et augmenter} l’efficacité chez les tumeurs résistantes au bortezomib, de nouvelles générations d’inhibiteurs du protéasome, tels le Carfilzomib et l’Ixazomib, sont maintenant approuvées pour le l’utilisation en milieu clinique contre le myélome multiple284-286_{. Ces inhibiteurs étant également}

chez les futurs patients traités. Des inhibiteurs permettant d’inhiber seulement un type de protéasome pourraient permettre de diminuer la toxicité.

1.4.2.2 Mécanismes de cytotoxicité par les inhibiteurs de l’activité du protéasome

Les mécanismes proposés pour expliquer la cytotoxicité des inhibiteurs du protéasome chez les cellules cancéreuses peuvent être divisés en deux catégories : l’induction d’un stress protéique et l’arrêt de dégradation de suppresseurs de tumeurs274_.

Chez les myélomes multiples, l’induction de la cytotoxicité par le bortezomib est bien caractérisée. En effet, ces tumeurs sont particulièrement sensibles à l’inhibition du protéasome puisque ce cancer est dérivé de lymphocytes B activées (plasmocytes). Ces cellules sécrètent de grandes quantités d’immunoglobulines (Ig), tout comme les cellules tumorales. L’inhibition du protéasome entraîne l’accumulation massive d’Ig dans le réticulum endoplasmique et génère une grande quantité de stress du réticulum endoplasmique (Section 1.1.6). Lorsque prolongé, ce type de stress active la voie UPR et peut mener à l’induction d’apoptose287-290_{. De plus, la} répression de Xbp1, un médiateur majeur de l’UPR, a été observée chez des myélomes résistants aux inhibiteurs du protéasome291_.

Figure 1.12 L’aneuploïdie et le stress protéique.

Le maintien du nombre de sous- unités de complexes protéiques est contrôlé notamment par le nombre de copies géniques et la dégradation par le protéasome. L’addition de chromosomes, l’aneuploïdie, chez une cellule cancéreuse produit des débalancements dans la quantité de protéines et submerge la capacité de dégradation normale du protéasome. Reproduit avec la permission de Nature Publishing Group (Gordon D et al292_).

Bien que les autres types de cancers ne sécrètent pas d’Ig, leur sensibilité aux inhibiteurs du protéasome est également dépendante de l’accumulation de protéines mal repliées dans le cytosol et le réticulum endoplasmique. Cette accumulation est causée par deux caractéristiques fondamentales des cellules cancéreuses et fut décrite notamment pour le cancer colorectal. La première est une synthèse protéique excessive nécessaire pour maintenir un métabolisme élevé. La deuxième est la présence d’aneuploïdie, nombre anormal de chromosomes, créant un fort déséquilibre dans la stœchiométrie des transcrits et des protéines293-296_{. Ces caractéristiques} augmentent drastiquement le nombre d’erreurs de traduction, générant des protéines défectueuses mal repliées éliminées par le protéasome. De plus, une expérience chez la levure

Saccharomyces Cerevisiae montre que la présence d’un extra-chromosome est suffisante pour

augmenter la sensibilité aux inhibiteurs du protéasome, puisque cela augmente le nombre de transcrits et provoque un déséquilibre dans la stœchiométrie de complexes mutli-protéiques297 (Figure 1.12).

L’inhibition du protéasome par le bortezomib peut également bloquer la dégradation de suppresseurs de tumeurs. En effet, l’inhibition du protéasome stabilise IκB, le régulateur négatif du complexe Nf-κB, en bloquant sa dégradation. Ceci inhibe l’activation de la voie Nf-κB, impliqué dans la prolifération, la survie et la promotion des métastases261, 296, 298-301_{. Le} bortezomib peut également induire la mort cellulaire et l’arrêt de prolifération cellulaire en stabilisant les niveaux des protéines pro-apoptotiques Bax, Noxa et de p53, en bloquant la dégradation des inhibiteurs du cycle cellulaire p21 et p27, mais aussi en bloquant des voies de signalisation liées à la réparation de l’ADN262, 296, 302_.