AUTRES PROPRIETES

Dans la recherche de nouveaux agents antioxydants, Yekini et Coll.[149] ont étudié l’activité antioxydante des dérivés benzazolinoniques (Figure 1.38), et les résultats de cette étude montrent la présence d’une activité antioxydante pour ces composés.

[147] T. önkol,.S. Ito, E. Yildirim, M. F Sahin,. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.,2001, 334, 17.

[148] S. Unlu, T. önkol, Y. Dundar, B. Okcelik, E. Kupeli, E. Yesilada, N. Noyanalpaa, M. F. Sahin,. Arch. Pharm. Pharm.

Figure 1.38:Dérivés benzazolinoniques à activité antioxydante.

Tzanova et Coll.[150] _{ont décrit une synthèse efficace des trois nouvelles}

benzophénones contenant le groupement 1,3-thiazole. Leur pouvoir antioxydant a été évalué

in vitro dans trois lignées de cellules cancéreuses (le MCF7, et les cellules mammaires

hTERT-HME1 non cancéreuses, et les cellules cardiomyoblastes H9c2). L’analogue 5-(2,5- dihydroxybenzoyl)-2(3H)-benzothiazolone présente une activité antioxydante importante, et une faible cytotoxicité et peut diminuer la production d'espèces d'oxygène réactif générée par l'hydroperoxyde de tert-butyle (tBHP) dans les trois lignées cellulaires (Figure 1.39).

Figure 1.39:Benzophénones contenant le groupement 1,3-thiazole antioxydants.

Yabanoğlu et coll.[151] ont réalisés une étude, dont l’objectif était la recherche d’une éventuelle propriété anti-oxydante des composés hydrazones à base de benzoxazolone. En conclusion, les données obtenues ont montré que les nouveaux composés portant un substituant hydroxyle sur le cycle aromatique (Figure 1.40), s'est révélé le plus efficace et il présente de remarquables propriétés anti-oxydantes grâce à l'évaluation de la capacité de la réduction et l’activité de balayage DPPH.

Figure 1.40: Composés hydrazones à base de benzoxazolone.

       [149] I. Yekini, F. Hammoudi, F. Martin-Nizard, S. Yous, N. Lebegue, Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 7823.

[150] T. Tzanova, M. Gerova, O. Petrov, M. Karaivanova, D. Bagrel, European J. Med. Chem., 2009, 44, 2724–2730. [151] S. Y. Çiftci, N. G. Kelekçi, U. Salgın, G. Gülberk, U. Hacettepe University Journal of the Faculty of Pharmacy, 2011, 31(1),27-50.

Une série de dérivés benzazolinoniques (Figure 1.41) a été synthétisée et évaluée pour leur activité anti-convulsivante. Les produits préparés ont montré une activité anti- convulsivante significative.[152]

Figure 1.41:Exemples de dérivés benzazolinones à activité anticonvulsivante potentielle.

Le même groupe avait signalé l’activité anti-convulsivante pour une série de dérivés benzazolinones (Figure 1.42). Les résultats de l’étude ont montré que plusieurs de ces composés avaient montrés une activité anti-convulsivante significative.[153]

Figure 1.42:Dérivés 2-benzoxazolinones à activité anti-convulsivante.

Une nouvelle série d'arylpipérazinylalkyl 2-benzoxazolinones et de 2- benzothiazolinones a été conçue, synthétisée et testée pour évaluer leur affinité pour les récepteurs 5-HT7 et 5-HT1A. [154] Les composés avec un noyau 2-benzothiazolone avaient généralement des valeurs d'affinité supérieures aux composés 2-benzoxazolones correspondants. En particulier, les dérivés possédant un alkyle à six ou sept chaînons entre la 2-benzothiazolone et l'arylpipérazine ont des valeurs Ki dans la gamme subnanomolaire pour le récepteur 5-HT1A et dans la gamme nanomolaire basse pour le récepteur 5-HT7, indiquant qu'ils peuvent être des ligands doubles intéressants. Les études de modélisation moléculaire ont révélé différentes poses d'amarrage pour les composés étudiés dans des modèles d'homologie des récepteurs 5-HT1A et 5-HT7, ce qui explique leurs affinités déterminées expérimentalement De plus, l'analyse structurale des empreintes digitales par interaction a identifié des résidus importants d'acides aminés pour les interactions spécifiques des arylpipérazines à longue chaîne dans les poches de liaison des deux récepteurs de la sérotonine.

[152] H. Ucar, K. Van.derpoorten, S. Cacciaguerra, S. Spampinato, P. James, S. P. Depovere, M. Isa, B. Masereel, J. Delarge, H. J. Poupaert. J. Med. Chem. 1998, 41, 1138-1145.

[153] H. Ucar, K. Van.derpoorten, S. Cacciaguerra, S. Spampinato, Arch. Pharm. Med. Chem., 1998, 36 , 353–356.

[154] L. Salerno, V. Pittal_a, Maria N. Modica, M. A. Siracusa, S. Intagliata, A. Cagnotto, M. Salmona, R. Kurczab, Andrzej, J. Bojarski, G. Romeo, European Journal of Medicinal Chemistry., 2014, 85, 716-726.

N X O X= O, S n= 4-7 R= C6H5, 2-OCH3-C6H4, 2-CH3C6H4, 2-CH2C6H4, 3/4-Cl-C6H4 N N R n

Figure 1.43: Dérivés 2-benzazolinones à affinité pour les récepteurs 5-HT7 et 5-HT1A.

L'hème oxygénase (Ho) est une enzyme cytoprotectrice qui peut être plus exprimée dans certaines conditions pathologiques, y compris certains cancers. Dans ce travail, de nouveaux dérivés de l'imidazole ont été conçus et synthétisés comme inhibiteurs de l'hème oxygénase-1 (Ho-1) et de l'hème oxygénase-2 (Ho-2).[155] Dans ces composés, le noyau imidazole, crucial pour l'activité, est relié à un groupe hydrophobe, représenté par des portions aryloxy, benzoxa(thia)zolinone, au moyen de chaînes alkyles ou thioalkyles de longueur différente. Plusieurs des composés testés étaient puissants et/ou sélectifs contre l'une des deux isoformes de l'Ho. De plus, la plupart des dérivés pentyl ont montré qu'ils étaient de meilleurs inhibiteurs de Ho-2 par rapport à Ho-1, révélant un rôle critique de la chaîne alkyle dans la discrimination entre les deux isoenzymes. Des composés qui montraient un meilleur profil de l'inhibition de L'hème oxygénase (Ho) ont été sélectionnés et testés pour évaluer leurs propriétés cytotoxiques dans les lignées cellulaires du cancer de la prostate et du sein (DU- 145, PC3, LnCap, MDA-MB-231 et MCF-7). Dans ces essais, les dérivés aryloxyalkyles sont plus cytotoxiques que les benzothiazolethioalkyles; en particulier, le composé (1.14) était actif contre toutes les lignées cellulaires testées, confirmant les propriétés anti-prolifération des inhibiteurs de Ho et leur utilisation potentielle dans le traitement de cancers spécifiques.

Figure 1.44:Dérivés benzazolinones de l'imidazole inhibiteurs de l'hème oxygénase.

Plusieurs dérivés de benzoxazolinone/benzothiazolone contenant une structure oxadiazole ont été synthétisés à partir de la 2-aminophénol ou 2-aminothiophénol et l'urée

[155] L. Salerno, V. Pittala, G. Romeo, M. N. Modica,A. Marrazzo, M. A. Siracusa, V. Sorrenti, C. Di Giacomo, L. Vanella, Neha, N. Parayath, K. Greish European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 96, 162-172.

comme matière première de départ via une série de réactions.[156] Les composés cibles synthétisés ont été présélectionnés pour les activités anticancéreuses. Les résultats obtenus indiquent que certains composés présentent de faibles activités anticancéreuses.

Figure 1.45:Dérivés de 2-benzazolinones contenant une structure oxadiazoleanticancéreux.

Une série de nouveaux dérivés benzothiazolin-2-one et benzoxazolin-2-one ont été synthétisés par Diouf et al. et leur profil de liaison à 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2c ainsi que les récepteurs D2 et α1 ont été déterminés.[157] (Figure 1.45).Tous les composés étudiés affichaient une affinité élevée à modérée pour les sous-types récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A. Parmi ceux-ci, le composé (X = S, n = 4, Z = 2-OCH3) était en cours pour les essais

précliniques. N X O CH2 n N OC N N Z F

Figure 1.46:Dérivés benzazolin-2-one profil de liaison à 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2c ainsi que les récepteurs D2 et α1.

Blanc-Delmas et coll. ont synthétisé une série de composés dicarbonyle-1,3 contenant du 2(3H)-benzazolone et du 2(3H)-benzathiazolone hétérocycles (1.15) avec une activité agoniste PPARγ potentielle.[158]

Figure 1.47:Composés 1,3-dicarbonyle 2-benzalinones agoniste PPARγ potentielle.       

[156] Y. Li, C. Jin, K. Sun, S. Zhou, X. xia, Acta Chimica Sinica, 2012, 70(2), 151-160.

[157] O. Diouf, P. Carato, P. Depreux, J. P. Bonte, D. H. Caignard, B. Guardiola-Lemaitre, M. C. Rettori, C. Belzung, D. Lesieur, Bioorg. Med. Chem. Lett.1997, 7, 2579.

[158] E. Blanc-Delmas, N. Lebegue,V. Wallez, V. Leclerc, S. Yous, P. Carato, A. Farce, C. Bennejean, P. Renard,D. H. Caignard, V. Audinot-Bouchez, P. Chomarat, J. Boutin, N. Hennuyer, K. Louche, M. C. Carmona, B. Staels, L. Penicaud, L. Casteilla, M. Lonchampt, C. Dacquet, P. Chavatte, P. Berthelota, D. Lesieur, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7377.

Ucar et coll. avaient synthétisé une série de dérivés de 2(3H)-benzoxazolone et de 2(3H)-benzothiazolone (1.16 & 1.17) et évaluées pour l'activité des anticonvulsivants.[159] plusieurs de ces composés avaient montré une activité anticonvulsivants significative.

Figure 1.48:Dérivés 2-benzalinones anticonvulsivants.

Une série de dérivés phénéthyle substitués de la 3-benzisothiazolylpiperazine incorporant une activité antagoniste D2 et 5-HT2A, en tant qu'approche d'un nouvel agent antipsychotique atypique a été investie par Howard et coll. Le profil in vitro du composé 8e de cette série est une combinaison de l'affinité du récepteur D2 comparable à l'agent antipsychotique typique halopéridol et un rapport 5-HT2A/D2 comparable à l'agent atypique clozapine. In vivo, le composé (1.18) possède une activité cohérente avec un agent antipsychotique efficace avec moins de tendance à induire des effets secondaires extrapyramidaux chez l'homme.[160]

Figure 1.49:Dérivés de 3-benzisothiazolylpiperazine contenant le noyau de 2-benzazolinone.

En résumant notre revue bibliographique, on peut dire qu’au cours des dernières années, les dérivés 2-benzazolinones sont considérés comme des structures prometteuses et qui ont connu un énorme succès dans la conception et le design de molécules biologiquement actives, notamment des composes anti-angiogéniques, en particulier lorsque l’on considère que plusieurs autres études ont également montrés l'utilisation de ces structures dans de multiples applications.

[159] H. Ucar, K. Van derpoorten, S. Cacciaguerra, S. Spampinato, J. Stables, P. P. Depovere, M. Isa, B. Masereel, J Delarge,.J. H. Poupaert, J. Med. Chem. 1998, 41, 1138.

[160] H. R. Howard, J. A. Lowe, T. F. Seeger, P. A. Seymour, S. H. Zorn, P. R. Maloney, F. E. Ewing, M. E. Newman, A. W. Schmidt, J. S. Furman, G. L. Robinson, E. Jackson, C. Johnson, J. Morrone, J. Med. Chem. 1996, 39, 143-148.

En conclusion, l’étude de ces dérivés a montré que le concept des modifications structurales peut améliorer leurs profils pharmacologiques, conférant un potentiel thérapeutique très intéressant.

CHAPITRE 2: IMIDES CYCLIQUES ET FORMANILIDES