PRESENTATION DES FLAVONOIDES, DES TRITERPENOIDES ET DES
II.2.6. Propriétés biologiques des saponosides :
Reconnues pour avoir un fort potentiel pharmacologique, les saponines ont été intensivement étudiées au cours des dernières années. La communauté scientifique a démontré un intérêt marqué envers cette classe de métabolites secondaires afin d'accélérer le processus lié à leur développement biopharmaceutique [94]. En effet, les saponines à génines stéroïdiques et triterpéniques exercent des activités biologiques très variées telles que: activités expectorante, anti-inflammatoire, anti-tumorale, chimiopréventive, antidiabétique, analgésique ainsi que des effets hépatoprotecteurs, neuroprotecteurs, antituberculeux [95] ou encore inhibiteurs de l’aggrégation plaquétaire [96].
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Le nombre d’effets biologiques attribués aux saponosides ne fait qu’accroître d’année en année. Cependant, certaines propriétés mises en évidence dans le cas de certains saponosides, comme des propriétés immunoadjuvante, immunostimulante ou anti-cancéreuse [67,69, 97] attirent particulièrement l’attention. En particulier, nous pouvons citer le cas des saponosides ayant des propriétés immunoadjuvantes rencontrées chez Quillaja saponaria. L’adjuvant est une substance ou un mélange de substances qui augmentent l’immunogénicité des antigènes. Ces molécules immunoadjuvantes pourraient alors être utilisées dans la formulation de nouveaux vaccins.
Nous limiterons donc notre étude bibliographique aux propriétés principales c'est-à-dire le pouvoir hémolytique, cytotoxique et immunomodulateur.
Activité Hémolytique :
Depuis longtemps, les saponines sont reconnues pour leur capacité à induire la formation de pores au travers des membranes cellulaires et ainsi entraîner l'hémolyse des globules rouges (érythrocytes) [98]. Cette propriété a amené la mise en place de tests hémolytiques permettant la détection des saponines dans les extraits de plantes [99]. Toutefois, la forte activité hémolytique de la plupart des saponines a freiné considérablement leur développement clinique en raison de leur toxicité potentielle lors de traitements donnés sous la forme d'injections intraveineuses. Le mécanisme exact par lequel les saponines entraînent la rupture de la membrane des érythrocytes n'est pas encore parfaitement établi [94].
De par leurs structures chimiques très variées, tous les saponosides ne semblent pas posséder le même mécanisme d’actions. Certains auteurs ont posé l'hypothèse selon laquelle les saponines interagissent avec la couche lipidique des membranes cellulaires [100] pour former des complexes insolubles avec le cholestérol (figure 32) menant à la perméabilisation des cellules et à la perte subséquente de l'hémoglobine dans le milieu extracellulaire.
Figure 32 : Représentation du réarrangement supposé des constituants membranaires. La chaine osidique des saponosides étant située vers l’intérieur du port et la partie génine associée avec le cholestérol membranaire [100].
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Pour démontrer ce phénomène des études ont été réalisées avec d’autres membranes comme celles de liposomes. Elles ont montrés que certains saponosides (Saikosaponosides) sont capables d’induire des changements de perméabilité uniquement avec des liposomes contenant du cholestérol. Le cholestérol et plus largement les stérols, seraient donc le site principal d’adsorption des saponosides. En revanche, une étude a mis en évidence un mécanisme différent dans lequel l'hémolyse des globules rouges serait causée par l'interaction des saponines avec l'aquaporine CHIP28 (protéine de transport de l’eau) des membranes érythrocytaires, altérant ce pore et permettant le passage de molécules plus grosses que l’eau. Dans ces conditions, l’osmolarité des ions sodium et chlorure n’est plus la même et la pression osmotique colloïdale fait gonfler la cellule qui se lyse [101].
D’après des études variées, le phénomène d'hémolyse passerait donc par :
- une adsorption très rapide du saponoside sur la membrane érythrocytaire : cette adsorption se ferait par complexation du saponoside avec les stérols membranaires.
- une organisation du complexe stérol/saponoside en "micelle" aboutissant à la formation de puits et/ou de trous transmembranaires.
- le complexe micellaire favoriserait le passage des ions et/ou de molécules du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire, aboutissant à la rupture de la membrane cellulaire.
Ce mécanisme par complexation aux stérols membranaires n’est vraisemblablement pas unique et certains saponosides doivent aussi être adsorbés sur la membrane par l’intermédiaire des lipides ou posséder des interactions spécifiques avec des protéines membranaires telles que l’inhibition de la Na+, K+-ATPase favorisant l’hémolyse.
Activités Cytotoxique et Antitumorale :
De nombreuses saponines possèdent une activité cytotoxique in vitro envers une grande variété de lignées cellulaires cancéreuses. Les valeurs d'IC50 mentionnées dans la littérature varient entre environ 4 ng/ml à 20 µ g/ml en fonction de la nature de la saponine et de la lignée cellulaire [67]. OSW-1 ou 3β,16β,17α-trihydroxycholest-5-en-22-one16-O-[(2-O-(4-méthoxybenzoyl)-β-D-xylopyranosyl)-(1→3)-2-Ο-acétyl-α-Larabinopyranoside] (figure 33), un cholestane acétylé isolé de Ornithogalum saundersiae, est l'une des saponines stéroïdiques les plus cytotoxiques connues jusqu'à ce jour Son IC50 inférieure à 1 nM en fait un agent anticancéreux environ 10 à 100 fois plus puissant que ceux actuellement utilisés en phase clinique comme le taxol, la camptothécine et la mitomycine C. Des études ont montré que les
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effets cytotoxiques d’OSW-1 pouvaient être causés par une induction de l'apoptose des cellules cancéreuses. De surcroît, cette saponine n'a exercé qu'une faible toxicité in vitro sur des lignées cellulaires saines humaines [102].
Figure 33 : la structure d’OSW-1
Une autre saponine stéroïdique, la dioscine (figure 34), a attiré l'attention des chercheurs. Cette saponine isolée d'un grand nombre de légumes et plantes de la médecine traditionnelle orientale exerce un vaste spectre d'activités biologiques (antitumorale, antivirale, antifongique et antiinflammatoire) [103]. La structure de la section osidique (chacotriose) de cette saponine est très particulière. Elle consiste en une section D-glucose substituée aux positions 2' et O-4' par des sucres de type L-rhamnose. Une étude a mis en évidence que les fonctions hydroxyles aux positions 6 et 8 du L-rhamnose en H-4' représentent les groupements polaires clés responsables de l'activité antitumorale de la dioscine [104]. Le potentiel cytotoxique de la dioscine et ces dérivés s'est révélé être en lien direct avec leur capacité à diffuser à l'intérieur des cellules cancéreuses. Il est très intéressant de noter qu'aucune interaction prolongée avec la membrane lipidique n'a été montrée lors de cette étude.
Figure 34 : la structure de la dioscine
HO O O OH O OH O AcO O HO HO O O MeO O O O HO O O HO HO OH OH O O HO HO OH O
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Au niveau des saponines avec génine triterpénique, la Virgaureasaponine E a exercé une activité anticancéreuse in vivo significative sur des souris porteuses d'un fibrosarcome. Dans cette expérience, la réduction de la taille de la tumeur était proportionnelle à la dose de saponine administrée d'une manière intrapéritonéale trois fois par semaines pendant 30 jours. Les résultats les plus probants ont montré une inhibition significative de 60 % de la croissance de la tumeur à une concentration de 0,1 mg/kg. Cet effet pourrait être dû à une activité immunostimulante telle que l'envoie du Tumor Necrosis Factor a ou TNF-a [105].
Activité immunomodulatrice
Actuellement, de nombreux nouveaux vaccins sont en cours de développement parallèlement à l’amélioration des vaccins déjà existants en vue de diminuer le nombre d’injections ainsi que les doses injectées. Il est donc nécessaire d’effectuer des recherches en vue de découvrir de nouvelles molécules qui auront un pouvoir immunostimulant plus important que leurs prédécesseurs. Parmi ces nouvelles molécules, les saponosides semblent être promis à un bel avenir. Nous citerons ici un rappel bibliographique sur les saponosides immunostimulants découverts [106].
Certains saponosides ont montré une activité immunostimulante sur divers types cellulaires. Ainsi, des auteurs ont mis en évidence le rôle immunostimulant in vitro des saponosides isolés de Randia dumetorum, qui augmente la prolifération in vitro de lymphocytes humains.
L’extrait brut de saponosides de Q. saponaria, la Quillayanine, Quil-A et l’acide glycyrrhizique ont tous montré la capacité à stimuler la prolifération des splénocytes de souris. Un effet sélectif a été mis en évidence sur les deux types cellulaires, les lymphocytes B et les lymphocytes T. Les saponosides isolés à partir des racines d’Acanthophyllum
squarrosum ont montré un rôle immunomodulateur in vitro [107] et lymphoprolifératif sur
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