Une analyse critique des propositions de la nouvelle économie des ressources pour l’allocation des ressources en eauressources pour l’allocation des ressources en eau

A penetração na célula de uma lipoproteína inteira induz um influxo de colesterol livre e esterificado, podendo efectuar-se por pinocitose ou por ligação a receptores de elevada ou baixa afinidade, seguida de endocitose (Mathé e Lutton, 1984) (Figura 5).

A pinocitose retira as lipoproteínas do plasma a uma taxa que depende da sua concentração nesse meio e o influxo de colesterol assim obtido é proporcional à sua concentração plasmática (Silverstein et al., 1977). No entanto, a sua contribuição para a captação intracelular total de lipoproteínas in vivo, é modesta (Davies e Ross, 1980).

Figura 5. Mecanismos de captação de lipoproteínas inteiras (Adaptado de Acton et al., 1999).

Um outro mecanismo de captação de lipoproteínas implica a sua ligação a receptores celulares transmembranares saturáveis e a sua internalização, facto confirmado in vitro (Floren e Nilsson, 1977; Bachorik et al., 1982) e in vivo (Floren et al., 1977; Mahley e Innerarity, 1983). Dos vários receptores de elevada afinidade descobertos até hoje, o mais estudado foi o ubíquo receptor de apo B/E ou de LDL (Goldstein e Brown, 1974). Esta glicoproteína medeia as principais etapas de captação e degradação de uma lipoproteína inteira por endocitose de forma semelhante em humanos e suínos (Bachorik et al., 1976; Weinstein et al., 1976). No caso particular das LDL, a sua captação depende do reconhecimento da apo B (Goldstein e Brown, 1977), mais propriamente do domínio N-terminal da sua cadeia peptídica, contendo arginina e cisteína positivamente carregadas (Mahley et al., 1981). No entanto, todas as lipoproteínas contendo apo B ou apo E (as LDL, HDL, HDLc ricas em apo E, mas também remanescentes de quilomicrons,

de VLDL e VLDL ricas em triacilgliceróis) podem ligar-se a estes receptores dependentes do Ca2+_{, localizados em regiões específicas da membrana celular ricas na proteína}

clatrina (“clathrin coated regions”). Estas regiões formam então depressões (“clathrin coated pits”) e originam endossomas que migram pelo citosol (Goldstein et al., 1979; Mahley et al., 1981). Os endossomas transportam o colesterol livre e a esfingomielina lipoproteica directamente ao RE e o remanescente da lipoproteína até aos lisossomas (Fielding e Fielding, 2001), onde o conteúdo proteico da lipoproteína é rapidamente hidrolisado. A lipase ácida lisossomal hidrolisa o colesterol esterificado e o colesterol livre

resultante, ao ser transportado para a membrana celular e para o RE, induz três respostas moduladoras da homeostase celular do colesterol: i) o aumento da actividade da ACAT, facilitando a reesterificação do colesterol livre e a sua acumulação em vesículas de armazenamento; ii) a diminuição da actividade da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductase, e iii) a diminuição da síntese de receptores de LDL, reduzindo a entrada ulterior de colesterol por esta via (Brown e Goldstein, 1976; Mahley e Innerarity, 1983). Por outro lado, quando cultivadas em soro desprovido de lipoproteínas, fibroblastos humanos (Goldstein e Brown, 1974), células musculares lisas da aorta (Weinstein et al., 1976) e hepatócitos (Bachorik et al., 1982) de suíno vêm a sua concentração em colesterol diminuir e a actividade da HMG CoA reductase aumentar, bem como o número de receptores de LDL. Estes factos apontam para a existência de um controlo da síntese destes receptores pela entrada de colesterol na célula. Este controlo dá-se via activação dos factores de transcrição SREBP, os quais induzem a transcrição nuclear dos genes dos receptores de LDL, entre outros (Brown e Goldstein 1999) (ver 3.4.1.4.). O número destes receptores de LDL difere consoante o tipo celular, sendo geralmente elevado no fígado, supra-renais e ovários de animais adultos ingerido regimes isentos de colesterol (Dietschy et al., 1993). Em suínos em crescimento Large White x Landrace, Shutler (1988) detectou actividades elevadas de ligação das [125_I]LDL

no fígado, menos importantes no estômago, duodeno, rins, baço, testículos e nódulos linfáticos, e fracas no miocárdio, aorta, músculo esquelético, tecido adiposo e pâncreas. A remoção de 70 a 80% do colesterol das LDL do plasma é assim imputada aos receptores de LDL hepáticos (Bachorik et al., 1985; Dietschy et al., 1993).

Um outro tipo de receptores saturáveis dependentes do Ca2+_{, os LRP, captam as}

lipoproteínas através do reconhecimento de uma região específica da cadeia peptídica da sua apo E, que contém resíduos positivamente carregados de arginina e lisina, internalizando e metabolizando-as pela acção de endossomas e lisossomas (Havel et al., 1980; Mahley et al., 1981). O fígado contém receptores LRP e de LDL, mas a rápida metabolização dos remanescentes de quilomicrons é efectuada por intermédio da primeira classe de receptores, como já foi demonstrado no rato (Windler et al., 1980a), no Homem, no suíno e no cão (Mahley et al., 1981). Contrariamente aos receptores de LDL, cujo elevado número no animal jovem diminui com a idade ou varia em função de factores fisiológicos e nutritivos (jejum e ingestão de colesterol ou de colestiramina), o número de receptores LRP e a sua actividade parecem permanecer relativamente constantes e independentes de tais variações (Mahley et al., 1981; Kovanen et al., 1981).

A ligação de partículas de HDL ou das suas apoproteínas a locais específicos das membranas celulares, nomeadamente de hepatócitos, seguida da sua internalização e metabolização (Bachorik et al., 1985; de Crom et al., 1992), tem sido verificada

experimentalmente. No entanto, ainda não se identificaram os mecanismos através dos quais se dá a captação das HDL, ricas em apo AI, nem se confirmou a existência de

receptores específicos de HDL ou de apo A (Acton et al., 1999; Martinez et al., 2000). Dois dos candidatos a receptores de HDL são as glicoproteínas transmembranares HB1 e

HB2 (“HDL-binding proteins 1 and 2”) (Matsumoto et al., 1997). Esta última expressa-se

em níveis elevados no intestino delgado, fígado, pulmões, cérebro e próstata (Acton et al., 1999). Quando se transfere o seu DNA clonado para células em cultura, a expressão da HB2 leva a um aumento da captação celular de HDL. A síntese de HB2, inversamente

correlacionada com o conteúdo celular em colesterol, sugere uma coordenação directa ou indirecta com o metabolismo do colesterol (Matsumoto et al., 1997). A importância deste tipo de receptores parece no entanto ser secundária em relação à captação selectiva de colesterol pelas SR-BI (Acton et al., 1999).

Actualmente reconhece-se uma outra classe de receptores de lipoproteínas, constituída por receptores de baixa afinidade. Estes estão presentes, por exemplo, nas membranas de macrófagos, dos linfócitos, dos fibroblastos e das células musculares lisas (Fielding e Fielding, 1982). Sendo muito semelhantes aos receptores de LDL, saturando com 4 vezes mais LDL que HDLc e exigindo a presença de Ca2+ para a captação das

lipoproteínas, estes receptores diferem dos de LDL pela sua especificidade de captação alargada a várias moléculas além das lipoproteínas. Por fim, e ao contrário do que acontece no caso da intervenção dos receptores de alta afinidade, o colesterol captado pelos receptores de baixa afinidade parece não ter os mesmos efeitos ao nível do seu metabolismo celular (biossíntese e esterificação) (Attie et al., 1982). No entanto, a sua contribuição para equilibrar o efluxo de colesterol in vivo parece não ser desprezível, pelo menos ao nível dos fibroblastos e das células vasculares (Mathé e Lutton, 1984).