I.1.1. Contexte et positionnement
Cette recherche et étude se compose en trois volets, neuropsychologique, comportemental et neuro-imagerie, et est la base du travail de thèse détaillé ci-après. Elle se positionne au cœur d’un travail et d’un raisonnement global marqué par la volonté de compréhension de la comorbidité et des processus d’apprentissage chez l’enfant porteur d’un trouble neurodéveloppemental.
I.1.2. Partie administrative de l’étude
Notre étude, « Étude en IRM fonctionnelle de l’implication des réseaux cortico-cérébelleux et cortico-striataux chez des enfants présentant un trouble d’acquisition de la coordination (TAC) et/ou une dyslexie développementale (DYS) », acronyme DysTAC, est référencée sous le numéro N°10 155 02 N°RCB : 2010-A00909-30. Elle a donné lieu en 2011 à l’obtention d’un financement de 31,4 K€ dans le cadre d’un appel d’offre local.
Le coordinateur et l’investigateur principal est Yves Chaix (Unité de Neurologie Pédiatrique, Pôle Enfants, Toulouse), l’établissement de référence est l’INSERM U825 (ISCT, Pavillon Baudot, Hôpital Purpan de Toulouse) et le promoteur le CHU de Toulouse (CHU de Toulouse, Hôtel-Dieu), avec pour responsable Marie-Elise Llau.
La version initiale du projet a été déposée le 6 avril 2010 et a fait l’objet d’une demande d’autorisation auprès de l’AFSSAPS ainsi que d’une demande auprès du Comité de Protection des Personnes (CPP) Sud-Ouest et Outre-Mer, le 19 août 2010 en version initiale, puis le 4 novembre 2010 en 2ème session.
En tant que promoteur, le CHU de Toulouse a déclaré la recherche à la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) et a souscrit un contrat d’assurance en responsabilité civile auprès de la société d’assurance GERLING.
La recherche a été conduite conformément au protocole de base. L’investigateur et le promoteur s’étaient engagés à respecter le protocole en tout point, en particulier en ce qui concernait le recueil du consentement, la notification et le suivi des événements indésirables graves. Le promoteur et les investigateurs s’étaient également engagés à ce que cette recherche soit réalisée en conformité avec la loi n°2004-806 du 9 août 2004 ainsi qu’en
176 accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques (Décision du 24 novembre 2006) et la déclaration d’Helsinki (Principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains, Tokyo 2004).
Les données enregistrées à l’occasion de cette recherche ont fait l’objet d’un traitement informatisé dans le respect de la loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés, modifiée par la loi 2004-801 du 6 août 2004.
L’ensemble des inclusions, tests et expériences a été conduite du 1er
janvier 2011 au 31 juin 2012 sous la direction de l’investigateur principal Yves Chaix (Hôpital des Enfants, CHU Toulouse, INSERM, UPS) et de Jean-Michel Albaret (PRISSMH-LAPMA, UPS).
Cette étude, monocentrique, s’est exclusivement déroulée sur le site de l’INSERM U825 à Toulouse. Les différentes visites de l’enfant (visite médicale, visite d’inclusion et examen IRM) ont été réalisée au rez-de-chaussée du pavillon Baudot à l’Hôpital Purpan au CHU de Toulouse. Les locaux ont reçu une habilitation pour mener des recherches chez l’enfant et trois salles sont à ce jour dédiées exclusivement à ce type d’examen88
et ont été utilisées dans le cadre des inclusions : une salle d’attente réservée à l’accueil des enfants accompagnés de leurs parents, également utilisée pour les familiariser à l’environnement de l’IRM (pièces R36 et R36a), et deux salles d’examen réservées aux enfants (pièces R41 et R42).
L’examen IRM a été réalisé au sein du pavillon Baudot sur l’imageur IRM de l’IFR 96 ou Institut des Sciences du Cerveau de Toulouse (imageur 3T Philips Achieva) mis en fonction le 1er avril 2010 sous la surveillance, le contrôle médical et sanitaire du plateau technique de l’IFR (manipulateurs radio, ingénieurs de recherche), et sous la responsabilité médicale d’Yves Chaix.
Il était prévu d’inclure dans cette étude 20 enfants par groupe (20 enfants DD + 20 enfants TAC + 20 enfants TAC + DD). En effet et nous basant sur plusieurs études, nous avions préalablement effectué un calcul de nombre de sujets pour une différence entre les groupes de 1,5 écart-type, en faisant l’hypothèse que la différence entre deux groupes d’enfants atteints d’un trouble des apprentissages serait moins élevée que les différences publiées basées sur la comparaison à des groupes contrôles89. Pour une différence attendue de
88 Ces salles comportent des équipements complémentaires (lecture et jeux pour enfants, mobilier enfant,
matériel d’examen enfant) de façon à faciliter l’accueil des enfants et celui de leurs familles.
89 Orban et al. (2010) ont publié des différences normées d’activités cérébrales observées chez l’adulte effectuant
les tâches définies dans ce protocole au cours d’un examen en IRMf. La plus petite différence normée mise en évidence dans cette étude était de 2,7 ET dans l’aire motrice supplémentaire. Les enfants dyslexiques soumis à une tâche standardisée et comparés à des enfants contrôles ont au cours des explorations en IRMf obtenu des différences d’activité cérébrale de l’ordre de 3,5 ET sur les zones d’intérêt testées (Cao et al., 2006 ; Hoeft et al., 2007 ; Bailleux et al., 2009). Les enfants TAC, comparativement à un groupe contrôle, ont des différences d’activités supérieures à 2 ET (Querne et al., 2008).
177 1,5 ET, une puissance de l’étude de 80% et un risque alpha bilatéral de 0.0015 (correction de Bonferonni pour 10 tests dans le cas d’une étude avec régions d’intérêts), le nombre de sujets estimé était de 17 par groupe. Ce nombre a été porté à 20 pour tenir compte des enfants qui pourraient ne pas poursuivre l’étude (enfants refusant de réaliser l’IRM ou ne se présentant pas au deuxième rendez-vous, ou encore IRM non analysable du fait d’artefacts de mouvements trop importants). Le nombre d’enfants envisagés au recrutement était donc de 60. Ainsi, du 1er janvier 2011 au 31 juin 2012, soixante-sept enfants se sont présentés pour notre étude. Deux ont été exclus. Soixante-cinq enfants ont été inclus lors de deux visites de trois heures espacées de quinze jours. Cinq enfants ne se sont pas présentés à l’IRM, portant à 65 le nombre de sujets potentiellement analysables pour la partie neuropsychologique et à 60 pour la partie IRM.
Cette étude ne présentait aucun risque attendu pour l’enfant. Le bilan neuropsychologique réalisé dans l’étude ne permettait qu’une actualisation des bilans neurocognitifs de ces enfants déjà suivis. Néanmoins, la découverte fortuite d’un déficit neuropsychologique supplémentaire ou d’une anomalie asymptomatique à l’IRM ne pouvait être exclue, ce qui a été le cas de deux enfants. Un entretien avec les parents pour expliquer le résultat des tests ou de l’IRM et les conséquences éventuellement cliniques et/ou thérapeutiques a alors été réalisé par l’investigateur principal.
Les données relatives aux sujets ont été traitées conformément aux dispositions législatives en vigueur (articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santé publique), et les personnes ayant un accès direct aux données source90 ont pris toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer la confidentialité des informations relatives aux recherches et aux personnes qui s'y prêtaient, notamment leurs identités et les résultats obtenus91. Ces personnes, au même titre que les investigateurs eux-mêmes, étaient soumises au secret professionnel. Les données recueillies et transmises au promoteur par les investigateurs ont été rendues anonymes. Les dossiers des sujets participant à l’étude ont été codés et identifiés par la première lettre de leur nom et de leur prénom suivi d’un numéro d’inclusion. Une liste d'identification des sujets a été conservée dans le dossier de l’investigateur.
Toutes les informations requises par le protocole ont été recueillies au fur et à mesure qu'elles étaient obtenues, transcrites dans ces cahiers de façon nette et lisible, et consignées sur les cahiers d’observation (une explication était apportée pour chaque donnée manquante,
90 Tout document ou objet original permettant de prouver l'existence ou l'exactitude d'une donnée ou d'un fait
enregistré au cours de la recherche est défini comme document source.
91
Le promoteur s’est assuré que chaque personne se prêtant à la recherche a donné son accord par écrit pour l’accès aux données individuelles la concernant et strictement nécessaires au contrôle de qualité de la recherche.
178 les données erronées étaient clairement barrées et les nouvelles données copiées à côté de l'information raturée, accompagnées des initiales et de la date).
Un Attaché de Recherche Clinique (ARC) a été affilié à cette étude en la personne de Sandrine Lelong, chargée auprès de l’investigateur coordonnateur de la logistique, de la surveillance de la recherche, de l’établissement des rapports concernant son état d’avancement, de la vérification de la mise à jour du cahier d’observation (demande d’informations complémentaires, corrections, etc.), de la surveillance des éléments d’importance tels que les récupérations en règle des consentements éclairés, du respect du protocole de la recherche et des procédures qui y étaient définies, et enfin de la qualité des données recueillies dans le cahier d'observation (exactitude, données manquantes, cohérence des données avec les documents source, etc.).
L’intégralité des documents relatifs à cette recherche (protocole, amendements éventuels, cahiers d’observation, dossiers source des participants ayant signé un consentement, autres documents et courriers relatifs à la recherche) sera archivée conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques par les médecins investigateurs pour une durée de 15 ans suivant la fin de la recherche et de 30 ans pour l’exemplaire original des consentements éclairés signés des participants. Aucun déplacement ou aucune destruction ne pourront être effectués sans l’accord du promoteur. Au terme de la durée réglementaire d’archivage, le promoteur sera consulté pour destruction.
Toute communication écrite ou orale des résultats de la recherche a reçu l’accord préalable de l’investigateur coordonnateur. La publication des résultats principaux mentionne également le nom du promoteur et de tous les investigateurs ayant inclus ou suivi les patients, ou ayant participé à la recherche. Il a en outre été tenu compte des règles internationales d’écriture et de publication (Convention de Vancouver, février 2006).
Conformément à la loi n°2002-303 du 4 mars 2002, les patients ont été informés, à leur demande, des résultats globaux de la recherche. Chaque patient à en outre reçu un compte rendu détaillé de ses résultats individuels.
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