6.3.3.1 Résécabilité de l’atteinte métastatique
Seulement 16% des CCRm dMMR sporadiques ont eu une résection chirurgicale ou par radiofréquence de leur maladie métastatique, contre 56% des cas liés au syndrome de Lynch. Cette différence peut en partie être expliquée par le type d’organes atteints à distance, avec une tendance des CCRm dMMR sporadiques à développer des métastases ganglionnaires et péritonéales, profil qui avait déjà été rapporté par Tran et collègues dans le cadre des CCR BRAF mutés57. Par ailleurs, les CCRm dMMR sporadiques
DISCUSSION -CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE
39 semblent présenter un profil plus agressif, avec 56% de cas d’emblée métastatiques contre 39% pour les tumeurs liées au syndrome de Lynch (P = 0.13, non significatif).
6.3.3.2 Analyses de survie
Aucune étude publiée n’a analysé la survie des patients atteints d’un CCRm dMMR selon le caractère sporadique ou héréditaire de leur maladie. Seuls Sinicrope et collègues avaient analysé de manière exploratoire l’impact de la chimiothérapie adjuvante à base de fluoropyrimidine dans les CCR localisés dMMR sporadiques ou liés au syndrome de Lynch, montrant un effet positif du traitement pour les tumeurs héréditaires, au contraire des cas sporadiques pour lesquels aucun effet n’était retrouvé39. En
situation métastatique, les seules données de survie disponibles concernent l’impact péjoratif de la mutation BRAFV600E au sein des CCRm dMMR8, 57. Notre étude a l’avantage de pouvoir analyser la
survie des patients atteints d’un CCRm dMMR sporadique ou héréditaire, classés grâce à l’analyse moléculaire des échantillons tumoraux recueillis. Cependant ces analyses de survie restent soumises à caution, du fait du caractère rétrospectif de notre travail, avec de probables biais de sélection discutés précédemment.
Concernant l’analyse des survies des CCRm dMMR initialement localisés, notre étude est particulière dans le sens où, par définition, tous les patients ont récidivé sous une forme métastatique. Si aucune différence n’a été retrouvée en terme de SSR entre les cas sporadiques et ceux liés au syndrome de Lynch, la SAR est nettement inférieure chez les patients avec un CCR dMMR sporadique (HR = 16.15, IC95 3.26-79.95, P < 0.001). Ces résultats rejoignent ceux de Gavin et collègues, qui montraient que si la mutation BRAFV600E était associée à une diminution de la SG, cet effet délétère se retrouvait non pas en SSP, mais bien en SAR14. Des études ont confirmé l’absence d’impact péjoratif de BRAFV600E
dans les CCR localisés dMMR, au contraire des tumeurs pMMR16, 41. Ainsi nous montrons pour la
première fois que les patients atteints d’un CCR dMMR sporadique initialement localisé ont une SAR significativement inférieure à celle des patients porteurs d’un syndrome de Lynch.
Les données de survie que nous rapportons, avec notamment une médiane de SG de 40.7 mois dans la population globale, sont supérieures à celles retrouvées dans l’étude de Tran et collègues et dans l’analyse poolée des essais CAIRO, CAIRO2, COIN et FOCUS8, 57. Cela est probablement expliqué par
le fait que, dans ces essais thérapeutiques de 1e ligne métastatique, les patients inclus présentaient une
maladie métastatique irrésécable, tandis que, dans notre étude, la SG était calculée à partir du diagnostic de la maladie métastatique qu’elle soit ou non résécable. Notre étude met en évidence une SG nettement inférieure pour les patients avec un CCRm dMMR sporadique, avec une médiane de SG de 18.5 contre 40.7 mois (P = 0.004). Ces résultats, obtenus en excluant les patients traités par immunothérapie à la date de leur inclusion dans ces protocoles, ont été retrouvés de manière similaire en analysant uniquement les patients n’ayant pas été traités par immunothérapie. Cette différence en termes de SG semble principalement expliquée par la très faible proportion de maladies métastatiques accessibles à
DISCUSSION -AVENIR
40 une prise en charge médico-chirurgicale à visée curative dans le groupe « sporadique » (16% versus 53% dans le groupe « Lynch »). De plus, pour les patients opérés de leurs métastases, la médiane de SSM est significativement inférieure dans les cas sporadiques (6.9 versus 10.6 mois, P < 0.001). De même, la SSP en 1e ligne de chimiothérapie est inférieure pour les patients avec un CCRm dMMR
sporadique comparés aux patients porteurs d’un syndrome de Lynch (9.2 versus 6.4 mois, P = 0.65).
AVENIR
Notre travail a permis de constituer une collection biologique de CCRm dMMR enrichie d’une base de données clinico-pathologiques et qui va faire l’objet d’une thèse de science. Incluant actuellement 118 CCRm dMMR, cette collection continue à être incrémentée de nouveaux cas, et notamment des patients actuellement en cours d’inclusion dans les essais d’immunothérapie.
Dans le contexte de l’émergence de l’immunothérapie, un intérêt particulier sera porté à l’infiltrat inflammatoire des tumeurs et à l’expression des points de contrôle immunitaires (PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3… : immunohistochimie et technologie Nanostring®). Les tumeurs seront ainsi caractérisées sur le plan moléculaire via des explorations « gène-candidat » et des analyses non supervisées. Ces paramètres seront mis en relation avec les données de survie des patients, afin d’en évaluer le caractère pronostique. Nous serons à même de comparer les profils moléculaires des tumeurs primitifs et de leurs métastases, avec plus de 60 couples de blocs tumoraux. L’étude des cas traités par immunothérapie, dans le cadre de collaborations avec les promoteurs des essais thérapeutiques, s’intéressera à la recherche de biomarqueurs prédictifs d’efficacité, qui font jusqu’à présent défaut à ces thérapies innovantes et prometteuses.
CONCLUSION
41
CONCLUSION
Cette étude rétrospective et multicentrique a permis la mise en place d’une cohorte de patients avec CCRm dMMR dont la caractérisation moléculaire (IHC des protéines MMR, mutation BRAFV600E, méthylation du promoteur de hMLH1) a permis d’individualiser les tumeurs sporadiques et les cas héréditaires liés au syndrome de Lynch. Nous montrons que ces 2 entités présentent des caractéristiques cliniques, moléculaires et anatomo-pathologiques distinctes. Les patients avec un CCRm lié au syndrome de Lynch ont un meilleur pronostic que les cas dMMR sporadiques. Alors qu’aucune différence de SSR n’a été mise en évidence, la SAR des tumeurs initialement localisées est plus longue pour les patients avec un syndrome de Lynch que pour les cas sporadiques. Les CCRm dMMR héréditaires sont associés à une meilleure SG (40.7 versus 18.5 mois, P = 0.004). La médiane de SSP en cas de chimiothérapie de 1e ligne métastatique est respectivement de 9.2 et 6.4 mois (P = 0.65). Plus
fréquemment opérés de leur atteinte métastatique, les patients avec un syndrome de Lynch ont une SSM plus longue que les cas sporadiques en cas de résection des métastases (10.6 versus 6.9 mois, P < 0.001). La mise en évidence de cas discordants entre les statuts microsatellitaire et MMR (N = 9) et entre les analyses des laboratoires d’origine et de l’analyse centralisée de l’étude (N = 8) souligne l’importance de la réalisation conjointe des 2 techniques diagnostiques, PCR et immunohistochimie des 4 protéines MMR (hMLH1, hPMS2, hPSH2, hMSH6). Par ailleurs, cette étude confirme la nécessité de définir précisément le profil moléculaire des CCRm. Associés à un pronostic particulièrement péjoratif, les patients présentant un CCRm dMMR sporadique, incluant les tumeurs mutées BRAFV600E, doivent être l’objet d’une attention particulière et de stratégies spécifiques, si possible dans le cadre d’essais thérapeutiques. Si leur profil pronostique est moins défavorable, les patients atteints d’un CCRm lié au syndrome de Lynch doivent être pris en charge de manière multidisciplinaire, médico-chirurgicale. Indépendamment du caractère sporadique ou héréditaire de leur cancer, ces patients doivent être orientés vers des essais d’immunothérapie, qui constitue une voie thérapeutique prometteuse pour la prise en charge des tumeurs dMMR.
Notre cohorte est constituée de patients traités soit en dehors d’essais thérapeutiques, soit dans le cadre d’essais d’immunothérapie. Notre travail apporte donc des informations essentielles pour la mise en perspective des résultats des essais d’immunothérapie. En ayant systématiquement recherché les échantillons tumoraux des tumeurs primitives et/ou des métastases, nous avons créé une collection biologique qui continue d’être implémentée et qui permettra d’approfondir le démembrement moléculaire des CCRm dMMR. Avec plus d’une quarantaine de cas inclus dans des essais d’immunothérapie, nous serons à même d’identifier d’éventuels facteurs prédictifs d’efficacité de ces nouvelles thérapeutiques. En conclusion, par son caractère translationnel, notre travail met en exergue la nécessité de développer des collaborations entre cliniciens, pathologistes et scientifiques, pour mieux définir la prise en charge thérapeutique des patients.
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