Le TA est traversé par de nombreux vaisseaux sanguins. Les cellules Vasculaires Musculaires Lisses (VML) entourent certains vaisseaux sanguins et en g le le diam e, ain i e la p e ion d ang i co le l in ie e donc la distribution du flux sanguin. Ces cellules prolifèrent peu et expriment de nombreuses protéines impliquées dans leur fonction contractile (voir figure 17). Cependant, lors de la vasculogenèse ces cellules prolifèrent davantage et sécrètent beaucoup de MEC de type collagènes et élastines. Un des facteurs clé dans la fonction de ces cellules est le TGF 1, no ammen pa on le p o-différenciant de ces cellules en myofibroblastes. Des études par « lineage tracing » chez la souris ont montré que les adipocytes dérivent de progéniteurs péri-vasculaires exprimant ou ayant exprimé la Myosin Heavy Chain 11 (MYH11), un marqueur tardif de cellules VML265 et l ac ine m c lai e li e ( SMA), un marqueur précoce de cellules VML324. De manière remarquable, les cellules VML sont plastiques car
elon le ollici a ion ph iologi e de l o ganisme elles peuvent permuter entre un phénotype con ac ile diff enci SMA+ MYH11+ appa en an a myofibroblaste et un ph no pe non diff enci n e p iman pa o pe l SMA e MYH11 et sécrétant de la MEC325. On parle de switch phénotypique entre un phénotype contractile et un phénotype synthétique. Le facteur KLF4 serait impliqué dans cette plasticité, par des processus similaires à ceux retrouvés dans la reprogrammation cellulaire326 329. Cette plasticité d pend galemen de l in g a ion complexe de nombreux signaux environnementaux330 : facteurs sanguins (TGF 1, PDGF , angiotensine II, endotheline 1), interactions entre cellules VML (contacts cellule-cellule, facteurs autocrines), influences de cellules endothéliales (facteurs diffusibles, oxyde nitrique, contacts cellulaires, perméabilité vasculaire), forces mécaniques (forces hémodynamiques, étirements passifs, pressions actives), MEC (mol c le d adh ion, MMP ), con le ne ona (ne o an me e , con le du tonus vasculaire), environnement métabolique (apports en O2) et stimuli de
ble e o d a h ome (p od c ion e /o p ence de lipide , a ma i me mécani e , o ine , e p ce ac i e de l o g ne, m dia e e cell le inflammatoires). Il est également décrit des cellules VML de différents phénotypes a ein de pla e d a h ome 325
: chez le porc331 et le primate332 le PDGF augmente la migration et la prolifération des cellules VML ce qui leur donne un phénotype de cellules VML microprolifératives ; les cytokines inflammatoires telles e le TNF e l IL-1 induisent un phénotype inflammatoire des cellules VML par la e p e ion d IL-6, d Inter Cellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) et de
MMPs333,334 ; un phénotype osteo-chondrogenique de cellules VML a même été
d c i che la o i po on le dan la calcifica ion de la pla e d a h ome335
. Bien e l o igine d eloppemen ale de cell le VML ne oi pa bien définie, les fibroblastes et myofibroblastes appartiennent au lignage VML. Or la perte de fonction de la protéine Nieman-Pick Type C2 (NPC2) dans des fib obla e de pea h maine a gmen e l e p e ion de ma e d adipoc e , dont PPARJ. Lo il on c l i en p ence d n cock ail adipogénique, ces
fibroblastes donnent des adipocytes riches en vésicules lipidiques alors que les fib obla e e p iman NPC2 ne po den pa de go ele e ma e l Oil
Red O. Ainsi les fibroblastes de la peau peuvent se transdifférencier en adipocytes
Figure 18 : Photo d un lipo-fibroblaste ou fibro-adipocyte
Etude ultrastructurale myofibroblaste adipocytaire (tel que dénommé dans la publication
source) dérivé des cellules STRO-1+ de moelle osseuse humaine. La cellule est polarisée avec un (B) (C). L
des microfilaments et des pontages entre fibres alors que le pôle adipocytaire contient de nombreuses petites gouttelettes lipidiques. N : noyau ; m : myofilaments ; tête de flèche : caveolae ; longues flêches : pontages de fibres. Microscopie électronique à transmission ; : inconnue.
D ap : Dennis JE, Carbillet JP, Caplan AI, Charbord P. The STRO-1+ marrow cell population is multipotential. Cells Tissues Organs 170,73-82 (2002)
souris transgéniques SM22-Cre;R26R et SMA-CreERT2;R26R, il a été montré
récemment in vivo l appa i ion d adipoc e d i an de cell le de pe myofibroblastique au niveau du follicule pileux lors des processus de cicatrisation suite à une blessure42. Or la perte de PPARJ dans ces cellules ou la délétion du récepteur 1a des BMP empêche ce processus de transdifférenciation, suggérant l implica ion de ce oie . Ce p oce de con e ion lipo-fibroblastique ou fibro- adipogénique a également été mis en évidence chez la souris lors de la résolution de la fibrose pulmonaire induite par la bleomycine337. Le fib obla e pa e d n ph no pe m ofib obla i e a ec l e p e ion d n p og amme m og ni ue lors de la formation de la fibrose, à un phénotype lipofibroblastique exprimant un programme adipogénique lors des phases de résolution de la fibrose (voir figure 18). Enfin, le CSM, el e oi le i d o igine (moelle o e e, TA o cordon ombilical) e diff encien pon an men en m ofib obla e lo elle sont cultivées in vitro sur un support rigide tel que le plastique des flacons de culture classiques (rigidité de 10 000 kPa selon le module de Young) et en présence de sérum250. Cependant, leur culture sur substrats mous (3kPa ; c e -à- dire la rigidité du TA blanc murin in vivo338) dimin e l e p e ion p o i e de l SMA e a gmen e l e p e ion de PPARJ ainsi que la production de lipides sans modifica ion de le ma i . Il agi ai donc d ne an diff encia ion en e n myofibroblaste et un adipocyte, e non d ne dédifférenciation i ie d ne différenciation en adipocyte.
Ain i, l en emble de cell le appa enan a lignage VML p en e dan le TA démontre de grandes capacités de plasticité chez les mammifères.
2. Transforming Growth Factor :
Le TGF 1 est une cytokine essentielle à la différenciation des cellules VML vers un phénotype de myofibroblaste. De plus, de nombreux travaux ont montré le rôle clé de cette molécule lors de la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules épithéliales. Le TGF 1 semble donc être une molécule clé impliquée dans les processus de plasticité cellulaire.