Processus de réparation épithéliale

Suite à une lésion, l’épithélium des voies aériennes doit rapidement se régénérer pour rétablir ses fonctions. Le processus de régénération est un phénomène complexe qui se met en place rapidement suite au développement de lésions au niveau de l’épithélium pulmonaire (81). Les lésions sont premièrement réparées par la formation provisoire de matrice extracellulaire composée de laminine, de collagène de type IV, de fibrine et de produits provenant des fibroblastes et des cellules

épithéliales tels que de la fibronectine, plusieurs types de collagènes, des prostaglandines et des cytokines (82). Puis, séquentiellement, les cellules épithéliales à la frontière de la lésion se dédifférencient pour acquérir un phénotype appelé « cellule en réparation », s’étalent, migrent pour recouvrir la surface dénudée de cellules, prolifèrent et se redifférencient pour reformer un épithélium fonctionnel (figure 12) (3; 76; 81; 82). Lésion -4- Redifférenciation -3- Prolifération -2- Migration -1- Étalement et dédifférenciation _-5- Réparation Infections Inflammations Xénobiotiques Traumas

Figure 12: Processus de réparation. Modèle représentant séquentiellement les différents processus de réparation de l’épithélium respiratoire lors du développement de lésion (modifié de: Bardou O. et al. AJP 2008)

Il a été montré dans des modèles animaux que la régénération de l’épithélium est amorcée par la migration cellulaire (81). Il a aussi été établi que les filaments d’actine jouent un rôle crucial dans la migration cellulaire. En effet, on note la formation d’un dense réseau de ces filaments dans les lamellipodes des cellules migrantes. Ces derniers s’organisent dans la direction de locomotion au bout des lamellipodes et, de cette façon, ils dirigent la protubérance au pôle avant de la cellule. La rétractation de l’arrière de la cellule migrante serait reliée à la contraction des réseaux

d’actomyosines corticales sous la membrane cellulaire (83-85). De plus, la polarisation fonctionnelle des mécanismes de migration du cytosquelette, permettant l’avancement du lamellipode et la rétractation du derrière de la cellule, est maintenue par le gradient intracellulaire de calcium qui est plus grand à l’arrière de la cellule qu’au niveau du lamellipode (voir section 2.1.3.3.4). La matrice extracellulaire joue aussi un rôle important dans la migration cellulaire. En effet, le cytosquelette peut seulement participer au déplacement de la cellule quand les forces générées par la « machinerie de migration » cellulaire sont transmises à la matrice extracellulaire (84). C’est pourquoi les interactions entre la matrice extracellulaire et les récepteurs d’adhésion de la cellule doivent être très bien coordonnées. Ces interactions dépendent en grande partie des protéines de la matrice extracellulaire, des intégrines ainsi que des récepteurs d’adhésion cellulaire. Les intégrines sont des récepteurs composées d’une sous-unité ! et d’une sous-unité $. Ces hétérodimères permettent les interactions cellule-cellules et l’adhésion des cellules à la matrice extracellulaire (3; 81; 82). Sur ce, il a été montré que les sous-unités $1 des intégrines sont

nécessaires à la migration rapide des cellules épithéliales des voies respiratoires sur le collagène IV et sur la laminine-1 et -2 (86). Pour ce qui est des sous-unités !2, !3 et !6

des intégrines, elles sont directement impliquées dans la migration cellulaire sur le collagène de type IV (81).

Les métalloprotéinases sont aussi grandement impliquées dans la migration cellulaire. Parmi les cinq types de métalloprotéinases, les adamylisines (aussi appelé a disintegrin and metalloproteinase domain; ADAM) et les matrixines (aussi appelé metalloprotéinase de la matrice; MMP) sont les plus étudiées pour leur rôle dans la migration cellulaire. Pour commencer, les ADAMs sont impliquées dans la migration cellulaire par leur capacité à couper les pro-domaines de facteurs de croissance, tels que l’EGF et le TGF-! activant le récepteur EGFR (voir section 2.2.3.2.2) (87; 88). Pour ce qui est des MMPs, elles sont impliquées dans la migration cellulaire de deux façons soit par le remodelage de la matrice extracellulaire et par la maturation des facteurs de croissance. Il existe 25 types de MMP différentes dont plusieurs sont impliquées dans la migration cellulaire soit les MMP-1, -3, -7, 9, 10, -11 -14 et -28 (88). Cependant, au niveau du poumon, seulement les MMP-3, -7, -9, -10 et -11

semblent impliquées dans ce processus. En fait, la MMP-7 (matrilysine) favorise la migration cellulaire en clivant les E-cadherines au niveau des jonctions serrées permettant le détachement des cellules les unes aux autres (81; 88). Pour ce qui est de la MMP-9 (gélatinase B), elle est impliquée dans la migration cellulaire par le remodelage de la matrice extracellulaire (89) tout comme les MMP-3 (stromélysine- 1), -10 (stromélysine-2) et -11 (stromélysine-3) (3; 81) en plus d’être impliquée dans la maturation de l’EGF (88).

Suite à la migration, les cellules épithéliales dans l’aire de réparation commencent à proliférer pour ainsi former un épithélium métaplasique épidermoïde transitoire (figure 12 : étape 3) (3). Ce processus de régénération nécessite donc la présence de cellules progénitrices. Il est maintenant suggéré que chacune des subdivisions du poumon possède ses propres cellules progénitrices. Par exemple au niveau des alvéoles, ce sont les cellules ATII qui servent de cellules progénitrices pour les cellules ATI et ATII (3; 45; 82). Pour ce qui est de la trachée et des bronches, deux types cellulaires servent de cellules progénitrices. Premièrement, les cellules basales sont considérées comme telles au niveau de l’épithélium des voies aériennes grâce à leur grande capacité à proliférer et à leur habilité à reformer un épithélium (3; 90). Deuxièmement, les cellules de Clara sont aussi connues comme des cellules progénitrices de l’épithélium des voies aériennes, plus particulièrement au niveau de l’épithélium des bronches et des bronchioles. En effet, on note une activation de leur prolifération lors de lésion au niveau de l’épithélium, puis, lorsque l’épithélium est rétabli, ces dernières retournent en quiescence (1; 3). Les MMP sont aussi impliquées dans la prolifération cellulaire. En fait, la MMP-2 et la MMP-9, qui sont toutes les deux des gélatinases (A et B), diminuent la prolifération en inhibant l’attachement des cellules au collagène de type I (81; 88; 91). D’autre part, la MMP-14 qui est aussi exprimée au niveau du poumon stimule la prolifération des cellules de Clara (88). Finalement, suite à la migration et la prolifération cellulaire, menant à l’établissement d’un épithélium épidermoïde métaplasique transitoire, il y a une re-différenciation progressive pour restaurer un épithélium fonctionnel. En effet, la régénération complète de l’épithélium des voies respiratoires implique, non seulement la ré-

épithélialisation de l’espace dénudé, mais aussi le rétablissement de l’intégrité épithéliale et la re-différenciation cellulaire pour restaurer les fonctions de l’épithélium (figure 12 : étape 4) (81). Plusieurs protéines membranaires et facteurs de croissance jouent un rôle important dans la re-différenciation cellulaire. Pour commencer, la MMP-7 et la MMP-9 influencent la reconstitution de l’épithélium des voies respiratoires en modulant la différentiation des cellules ciliées et des cellules sécrétrices. Sur ce, on note l’augmentation progressive de l’expression et de la sécrétion de MMP-7 et -9 lors de la régénération épithéliale (81; 92). De plus, la $- cathenine, qui s’associe à la E-cadherine, impliquée dans la migration cellulaire, et à la !-cathenine, reliée au cytosquelette, joue un rôle dans la différenciation des cellules alvéolaires de type II (93; 94). Dans un autre ordre d’idée, le facteur de croissance hépatique (HGF) semble impliqué dans la différenciation des cellules bronchiques (95) et l’activation du récepteur EGFR dans la différenciation des cellules muqueuses (96)