Les procédés antisolvants

Quand le soluté est peu soluble voire insoluble dans le milieu supercritique, celui-ci peut jouer le rôle d’antisolvant. Ce type de procédés est particulièrement adapté pour des molécules connues pour leur très faible solubilité dans les milieux supercritiques (sucres, protéines, polymères). Outre le composé à étudier et le fluide supercritique, un troisième composé intervient : le solvant. Ce dernier doit avoir les caractéristiques suivantes :

- Etre un bon solvant du composé,

- Avoir une bonne compatibilité avec l’antisolvant (idéalement ils doivent être complètement miscibles)

- Persister le moins possible dans le solide cristallisé en fin de procédé.

Lors de la mise en contact de la solution (solvant + soluté) avec l’antisolvant supercritique, celui-ci se dissout dans la phase, diminuant sa densité et son pouvoir de solvatation. Simultanément, le solvant s’évapore dans la phase supercritique, augmentant la concentration

du soluté. Ce processus entraîne la sursaturation du soluté qui conduit à sa précipitation. Dans la pratique, deux modes opératoires sont rencontrés : un mode discontinu (mode fermé) et un mode semi-continu.

Il existe quatre principaux types de procédés anti-solvants :

x S.A.S (Supercritical AntiSolvent),

x P.C.A (Précipitation with Compressed Antisolvant), x A.S.E.S (Aerosol Solvent Extraction System),

x S.E.D.S (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids),

Le procédé S.A.S (Supercritical Antisolvent)

Le fluide supercritique est injecté dans un récipient sous pression contenant la solution (Figure I-28). La cellule de précipitation (1) est tout d’abord partiellement remplie avec la solution, tandis que le fluide supercritique (2) est pompé à la pression désirée puis introduit dans le réacteur. Le débit d’injection du fluide supercritique est dans ce cas un paramètre crucial car ce dernier provoque une expansion volumique de la solution conduisant à la sursaturation et à la formation des germes. Une fois les particules formées, le solvant en excès est éliminé par un balayage continu sous un flux de fluide supercritique via une vanne de purge (3).

Dans ce mode de réalisation, la pression croît continûment lors de l’injection du fluide supercritique, induisant une sursaturation progressive et non contrôlée et donc une distribution en taille élargie.

Figure I-28 : Schéma de principe du procédé S.A.S.

Solution expansée Pompe Particules Solution Pompe CO2 2 1 3 Purge Mode discontinu Modes semi continus Modes semi-continus

Le procédé P.C.A (Precipitation with Compressed Antisolvent)

Dans ce procédé, c’est cette fois-ci la solution contenant la substance dissoute qui est dispersée dans un autoclave ou l’antisolvant a été préalablement pressurisé (Figure I-29). Cette pulvérisation entraîne la formation de gouttelettes de solution de taille homogène dans lesquelles l’antisolvant se dissout très rapidement. La sursaturation est donc immédiate, contrairement au SAS et permet l’obtention de particules homogènes en taille.

Ce procédé permet généralement d’obtenir des particules de plus petite taille que celles obtenues avec le procédé SAS. En effet, en diminuant la taille des gouttelettes de solution pulvérisées au sein du fluide supercritique à l’aide d’une buse, on peut diminuer la taille des particules formées. Ainsi, seul le soluté contenu dans la gouttelette va précipiter et former une particule. De ce fait, plus la gouttelette est petite, plus les particules seront petites.

Figure I-29 : Schéma de principe du procédé P.C.A.

Le procédé A.S.E.S (Aerosol Solvent Extraction System)

Ce procédé est l’optimisation du procédé P.C.A en vue d’applications industrielles. Le procédé reste strictement le même avec le chargement du réacteur avec l’antisolvant (1) puis l’injection au travers d’une buse (2) de la solution (solvant + soluté) dans l’antisolvant. Toutefois, le mélange antisolvant / solvant est cette fois-ci récupéré à la sortie de la cellule de précipitation et passe dans une cellule basse pression (3) permettant la séparation des phases (Figure I-30). Le fluide supercritique ainsi que le solvant peuvent donc être « recyclés » et l’antisolvant circule cette fois-ci en continu au travers du montage. Une fois qu’une quantité suffisante de particules a été collectée, l’injection de la solution liquide est stoppée et un flux d’antisolvant passe au travers de la cellule pour éliminer les résidus de solvant. Enfin, après

Fluide supercritique

Solution

Purge Buse

Figure I-30 : Equipement du procédé A.S.E.S.

Le procédé S.E.D.S (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids)

Ce quatrième procédé fût développé afin d’obtenir des gouttelettes de plus petites tailles et d’améliorer le mélange entre la solution et le fluide supercritique pour accroître le taux de transfert. En effet, dans ce procédé (Figure I-31), le fluide supercritique est utilisé à la fois pour ces propriétés chimiques, mais également en tant que produit améliorant la pulvérisation via un effet mécanique. Une buse coaxiale à double entrée (1) permet d’introduire ensemble le fluide supercritique et la solution dans une cellule où se forment les particules et dans laquelle on peut contrôler la pression et la température. La grande vitesse d’entrée du fluide supercritique permet de disperser la solution en fines gouttelettes. En outre, on peut contrôler les conditions de manière à ce que le fluide supercritique puisse extraire le solvant de la solution au moment où ils se rencontrent. Les particules formées sont récupérées dans un filtre en fond de cellule, tandis que le mélange fluide supercritique / solvant est séparé dans une cellule basse pression, ce qui permet de les réutiliser séparément.

Un perfectionnement de ce procédé a conduit à intégrer un système d’ondes sonores au niveau de la buse pour obtenir des gouttelettes de taille encore plus réduite.

1 Pompe ^Pompe Purge Solution CO2 Cellule haute pression Cellule basse pression Buse 2 3

Figure I-31 : Principe du procédé S.E.D.S.

De manière générale, les procédés antisolvants permettent de synthétiser des particules micro- et nanométriques pour des composés qui sont difficilement solubles dans les fluides supercritiques ou qui sont sensibles au cisaillement comme les protéines ou les peptides. D’autre part, l’addition d’un autre soluté à la solution initiale permet d’engendrer des particules d’architecture cœur-écorce de manière à protéger une substance active par exemple.