Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué chez les femmes à travers le monde. Les principaux traitements pour remédier à cette maladie sont la chirurgie, la radiothérapie, l’hormonothérapie et la chimiothérapie. Pour les traitements de chimiothérapie avec la doxorubicine, le principal effet secondaire est la cardiotoxicité et ceci en limite son utilisation. Plusieurs recherches sur le sujet ont été dirigées pour diminuer et même éliminer cet effet secondaire. La doxorubicine agit différemment sur les foyers tumoraux comparativement à sa toxicité sur le cœur. Cette situation fait de la doxorubicine un modèle d’étude très intéressant et l’utilisation d’un cardioprotecteur efficace pourrait en augmenter son utilisation dans les traitements de chimiothérapie. À ce jour, seule l’évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche demeure l’outil généralement utilisé pour l’évaluation de la cardiotoxicité.
Dans cette optique, l’imagerie dynamique TEP permet l’exploration in vivo de l’être vivant et est en concomitance aux recherches classiques sur la physiologie, la biologie moléculaire et la recherche ex vivo. Elle a le potentiel d’augmenter nos connaissances fondamentales tout en permettant une intégration globale de la complexité biologique dans son ensemble.
La ligne directrice de cette thèse consiste en l’obtention d’outils en imagerie dynamique TEP pour étudier les voies biologiques du cancer du sein et des traitements de chimiothérapie à la doxorubicine qui induit une cardiotoxicité. La création de nouvelles méthodes et de modèles en imagerie peut nous aider à comprendre la corrélation entre des dommages mitochondriaux cardiaques et une diminution de la fraction d’éjection. La mise au point d’analyses cinétiques, l’évaluation de radiotraceurs cardiaques pour étudier le métabolisme oxydatif et la création d’un modèle d’insuffisance cardiaque contribuent à notre compréhension de la relation entre la doxorubicine et l’insuffisance cardiaque. Sommes-nous en mesure d’évaluer adéquatement de façon quantitative, en imagerie TEP dynamique, les changements lors d’une atteinte métabolique ou physiologique?
L’imagerie dynamique TEP nécessite souvent l’utilisation d’une fonction d’entrée afin d’effectuer des analyses cinétiques. Le premier sujet de cette thèse, en clinique, a été l’utilisation de la fonction d’entrée dérivée de l’image dans l’analyse des index de perfusion et de
consommation. Des mires qui représentent des vaisseaux sanguins ainsi que l’injection d’un radiotraceur à l’intérieur d’un système biologique ont permis l’évaluation des phénomènes de volume partiel et d’épanchement. Le premier article analyse différents radiotraceurs et organes cibles avec la fonction d’entrée dérivée de l’image. L’utilisation de cette fonction d’entrée permet d’éliminer le caractère invasif souvent nécessaire des prélèvements artériels. L’implantation de cette méthode moins invasive que les prélèvements sanguins séquentiels dans le temps pourrait faciliter le recrutement des patients et simplifier les protocoles d’étude lors de recherches cliniques.
Dans l’imagerie dynamique TEP cardiaque, un radiotraceur qui caractérise la consommation en oxygène pourrait refléter adéquatement les principaux mécanismes qui se déroulent dans les mitochondries. L’hypothèse généralement retenue sur l’action cardiotoxique de la doxorubicine aux cellules cardiaques serait une création de dommage mitochondrial. Le deuxième sujet de cette thèse est le 11C-acétoacétate, un corps cétonique et le 11C-acétate, des radiotraceurs qui
peuvent refléter des indices de perfusion myocardique et de la consommation en oxygène chez le petit animal. Le 11C-acétoacétate a le potentiel d’étudier les corps cétoniques cardiaques qui,
selon la littérature, auraient un potentiel d’implication dans les mécanismes de cardioprotection. Toujours en imagerie dynamique TEP, un examen de la réserve cardiaque permet d’évaluer différents états physiologiques du cœur ainsi que ses artères coronaires. L’établissement d’un modèle animal qui caractérise la cardiotoxicité induite par la doxorubicine est le troisième sujet de cette thèse. Un examen de la réserve cardiaque chez le rat précise l’information diagnostique de cardiotoxicité comparativement à l’examen seul de l’évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Une diminution de la réserve de perfusion et de consommation en oxygène corrélée à une diminution de la fraction d’éjection augmente les notions de compréhension sur l’insuffisance cardiaque par induction chimique.
Finalement, dans les travaux non publiés de cette thèse, deux projets sur la fonction d’entrée du 18F-FDG chez le rat et une étude pilote de l’évaluation simultanée de la réponse aux
traitements de doxorubicine et de sa cardiotoxicité ont été explorés. Le premier projet a été sur les prélèvements sanguins artériels par l’artère caudale avec l’utilisation d’un compteur microvolumétrique couplé à une pompe péristaltique. Cette technique permet d’obtenir la
fonction d’entrée du 18F-FDG sans nécessiter un recours à la chirurgie. Elle donne accès à
l’analyse des métabolites sanguins ainsi qu’à l’évaluation de marqueurs biologiques. De plus, l’utilisation d’un compteur microvolumétrique pourrait diminuer les volumes de sang prélevé sur l’animal et ainsi permettre des recherches longitudinales. Le deuxième projet sur la fonction d’entrée du 18F-FDG est l’obtention de celle-ci à partir de l’agent de contraste en IRM, le gadolinium-DTPA. Cette nouvelle méthode pourrait contribuer à l’utilisation dynamique bimodale et participer aux développements de nouveaux types d’analyse cinétique. Finalement, le dernier projet est l’étude chez la souris chez qui nous avons inoculé préalablement des foyers tumoraux de cancer du sein. Le projet consiste à bâtir un protocole de suivi simultané de la réponse aux traitements à la doxorubicine, et de son impact cardiotoxique. Ceci fait office de base pour les études subséquentes d’évaluation de nouveaux cardioprotecteurs.