Principaux noyaux hypothalamiques 49

Le ARH occupe la partie caudale de la zone périventriculaire dans la région tubérale de l’hypothalamus. Il peut être subdivisé en deux parties basées sur des critères histologiques : une partie dorsomédiale constituée de petites cellules et une partie ventrolatérale plus grande qui comporte des neurones de taille moyenne.

Figure 3 : Anatomie de la région tubérale de l’hypothalamus médiobasal. A. Schématisation de la région tubérale de l’hypothalamus médiobasal.

B. Schématisation simplifiée de l’éminence médiane de l’hypothalamus et des différents types

cellulaires qui la composent. 3V, troisième ventricule ; ARH, noyau arqué hypothalamique ;

DMH, noyau dorsomédian hypothalamique, EM, éminence médiane ; VMH, noyau ventromédian hypothalamique.

La destruction sélective du ARH par des injections de monosodium glutamate en période néonatale provoque obésité, stérilité, diabète, rabougrissement du squelette et atrophie de l’hypophyse ainsi que des organes génitaux chez la souris adulte (Olney, 1969). Ces données mettent en avant l’implication du ARH dans au moins deux fonctions majeures qui sont le contrôle de l’équilibre énergétique et la fonction de reproduction.

En effet, le ARH contient deux populations clefs de neurones en relation avec la régulation de la prise alimentaire. L’une exprime la proopiomélanocortine (POMC) et le transcrit associé à la cocaïne et à l’amphétamine (CART) qui sont des neuropeptides anorexigènes (Boston et

al., 1997; Kristensen et al., 1998). La POMC est le précurseur des hormones de stimulation

des mélanocytes α et β (α- et β-MSH) qui ont pour effet de diminuer la prise alimentaire et d’augmenter l’activité énergétique via leur action sur les récepteurs à mélanocortine 3 et 4 (MC3 et 4R) (Cone, 2005; Fan et al., 1997). Ces récepteurs sont abondamment exprimés dans le ARH, le noyau paraventriculaire hypothalamique (PVH), l’aire hypothalamique latérale (AHL) et le DMH (Mountjoy et al., 1994). L’autre population exprime le neuropeptide Y (NPY) et le peptide associé au gène agouti (AgRP) qui sont des neuropeptides orexigènes (Ollmann et al., 1997). Le NPY est un puissant stimulateur de la prise alimentaire qui a également pour effet d’inhiber la dépense énergétique (Stanley and Leibowitz, 1985). L’AgRP est un agoniste naturel de MC3R et MC4R et par conséquent réduit l’effet anorexigène de l’α-MSH (Rossi et al., 1998). De plus, certains neurones à NPY co-exprimant le neuropeptide inhibiteur acide γ-aminobutyrique (GABA) émettent des projections au sein même du ARH, vers les neurones à POMC adjacents (Cowley et al., 2001). En plus de toutes ces données, d’autres études montrent que certains de ces neurones, notamment ceux exprimant le NPY, voient leur activité modulée par les concentrations locales de glucose (Muroya et al., 1999) (voir « glucosensing » au paragraphe suivant).

En plus de son rôle dans le métabolisme énergétique, le ARH est également un noyau clef pour le contrôle de la fonction de reproduction. Par exemple les neurones à NPY sont impliqués dans la fonction de reproduction. Le NPY possède un rôle facilitateur sur la sécrétion de GnRH et potentialise son action sur les cellules gonadotropes hypophysaires au moment du pic pré-ovulatoire de LH (Levine, 1997). De plus, le ARH contient des neurones à kisspeptine (Clarkson et al., 2009) qui pourraient se projeter vers l’éminence médiane au contact des terminaisons nerveuses des neurones à GnRH (Ramaswamy et al., 2008) pour en stimuler la libération dans le système porte (d'Anglemont de Tassigny et al., 2008). Des auteurs reportent également l’existence dans le ARH d’une population neuronale co- exprimant la neurokinine B, la dynorphine et le glutamate. De façon intéressante, les

projections de ces neurones vers le système porte montre un dimorphisme sexuel (Ciofi et al., 2006). Le ARH contient également des neurones dopaminergiques connus pour inhiber la sécrétion de prolactine par les cellules glandulaires de l’hypophyse (Kawano and Daikoku, 1987), et des neurones à somatolibérine (Sawchenko et al., 1985). Enfin, les neurones du ARH projettent vers de nombreuses régions cérébrales dont le PVH, l’AHL, et le DMH (Bouret et al., 2004).

ii) Le noyau ventromédian hypothalamique

Le VMH constitue le plus grand groupe de cellules de la zone tubérale. Il est constitué de deux régions très denses en cellules qui sont la partie dorsomédiale et la partie ventrolatérale. Elles sont séparées par une région moins dense nommée la partie centrale du VMH. Enfin une quatrième division constitue la partie antérieure du noyau. Le VMH est entouré d’une capsule fibreuse épaisse qui le sépare de la substance grise hypothalamique environnante.

Le VMH est depuis longtemps considéré comme un centre de la satiété. La stimulation de ce noyau inhibe la prise alimentaire, alors que des lésions électrolytiques de cette région provoquent un développement rapide de l’obésité (King, 2006). Le VMH a des connections directes avec le PVH, l’AHL et le DMH. De plus, le ARH contribue certainement à la modulation de l’activité du VMH. En effet, bien que les projections du ARH vers le VMH ne soient pas évidentes, le VMH contient des récepteurs à mélanocortine ainsi que des récepteurs au NPY, ce qui suggère fortement que les neurones à POMC et à NPY se projettent vers ce noyau (Bouali et al., 1995; Harrold et al., 1999; Li and Davidowa, 2004; Wisialowski et al., 2000).

Le VMH est également connu pour ses propriétés de « glucosensing ». Des études montrent qu’une chute des taux de glucose sanguin, principale source d’énergie du cerveau, stimule fortement la prise alimentaire (Campfield and Smith, 1986). Or on retrouve des neurones glucosensibles dans la majorité des structures impliquées dans la prise alimentaire dont une forte proportion dans le VMH (Dunn-Meynell et al., 1997).

iii) Le noyau dorsomédian hypothalamique

Le DMH occupe la moitié dorsale de l’aire tubérale de l’hypothalamus. Il est divisé en trois parties qui sont la partie antérieure, postérieure et ventrale.

De nombreux papiers mettent en avant le rôle du DMH dans l’intégration des informations psychiques et somatosensorielles. L’utilisation de traceurs permet de placer le DMH à l’interface entre le PVH (notamment impliqué dans des phénomènes liés au stress) et

les structures limbiques telles que le complexe amigdaloïde (via le noyau du lit de la strie terminale), l’hippocampe et le cortex préfrontal (Hurley et al., 1991; Prewitt and Herman, 1998; Thompson and Swanson, 1998). Le DMH reçoit également des projections GABAergiques inhibitrices des neurones thermosensibles de l’aire préoptique et projette vers le noyau du raphe pallidus, région qui contient les neurones pré-moteurs sympathiques contrôlant la thermogenèse du tissu adipeux brun et l’activité cardiaque (Morrison et al., 2008). De ce fait, la micro injection d’antagonistes des récepteurs GABAA dans le DMH

provoque une augmentation de l’activité du tissu adipeux brun et de la température corporelle mais aussi une augmentation de la fréquence cardiaque, de la sécrétion d’ACTH et de l’expression de la protéine fos dans le PVH (Zaretskaia et al., 2008). Inversement, une micro

injection d’un agoniste des récepteurs GABAA dans le DMH supprime ces effets

normalement observés lors d’un stress émotionnel d’intensité modérée (jet d’air) (Morin et

al., 2001).

L’expression de la protéine c-fos dans le DMH montre que ce noyau est fortement activé lors des phases d’éveil (Saper et al., 2005). En effet, le DMH joue un rôle majeur dans le relais des informations du noyau suprachiasmatique vers le système de régulation veille/sommeil. Il envoie notamment des projections GABAergiques inhibitrices vers le noyau préoptique ventrolatéral (principal noyau activé lors des phases de sommeil), et des projections glutamatergiques/TRH excitatrices vers l’aire hypothalamique latérale. Ces projections sont impliquées dans le maintien de l’état d’éveil (Chou et al., 2003).

Enfin le DMH a de nombreuses connections directes avec d’autres noyaux hypothalamiques impliqués dans la prise alimentaire tels que le PVH et l’AHL (Elmquist et al., 1998). Des lésions du DMH entraînent notamment un phénotype hippophagique bien que l’animal soit capable de maintenir son poids de corps. Le DMH reçoit des projections NPY/AgRP du ARH (Bellinger and Bernardis, 2002). De plus il contient également des neurones à kisspeptine, suggérant ainsi un rôle dans la fonction de reproduction (Clarkson et al., 2009).