PR & risque cardiovasculaire

1) Le constat

La polyarthrite rhumatoïde est la maladie auto-immune systémique la plus fréquemment associée à une mortalité et une morbidité cardiovasculaires excessives. En effet, le risque de mortalité due à un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral en cas de PR est augmenté de 50% par rapport à la population générale (Solomon et al., 2006, Avina-Zubieta et al., 2008, Sodergren et al., 2009, Bacani et al., 2012). Ce risque est comparable à celui des patients diabétiques (Stamatelopoulos et al., 2009, van Halm et al., 2009). Etonnamment, les raisons exactes qui relient la PR au risque cardiovasculaire restent floues même si la dysfonction endothéliale, initiatrice de l’athérosclérose (Del Rincon et al., 2007, Kao et al., 2008) est largement incriminée.

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2) PR & dysfonction endothéliale

a) Mise en évidence chez l’Homme

La dysfonction endothéliale a été identifiée chez les patients atteints de PR tant à l’étage macrovasculaire (site des processus athérosclérotiques) que microvasculaire (site des dommages des organes). Les études de la dysfonction endothéliale macrovasculaire, les plus nombreuses, ont été principalement réalisées chez des patients avec une PR établie (et donc sous traitement médicamenteux) et ont fait appel à la mesure de la FMD. La majorité des études s’accordent à montrer une altération de la FMD (Gonzalez-Juanatey et al., 2003, Gerli et al., 2004, Arosio et al., 2007, Pingiotti et al., 2007, Kerekes et al., 2008, Soltesz et al., 2009, Stamatelopoulos et al., 2009). En effet, à notre connaissance, seules 3 études montrent que la vasodilatation dépendante du flux ne diffère pas entre les patients atteints de PR et les personnes non malades (Van Doornum et al., 2003, Cypiene et al., 2010, Sodergren et al., 2010). En revanche, la dysfonction endothéliale microvasculaire (circulation cutanée, coronarienne) a été moins explorée chez le patient PR et a fait l’objet d’une revue récente (Bordy et al., 2018). Les principaux points à retenir dans cette revue sont les suivants :

 La dysfonction endothéliale microvasculaire est un évènement précoce/phare dans le développement des maladies cardiovasculaires et des dommages aux organes associés, et est également présente chez les patients atteints de PR

 La dysfonction endothéliale microvasculaire n'est pas corrélée avec l'activité et la durée de la maladie, les taux de protéine C-réactive ou la vitesse de sédimentation

 Les médicaments antirhumatismaux et d’autres thérapies peuvent être utilisés pour traiter la dysfonction endothéliale microvasculaire mais les effets de ces traitements diffèrent.

 Atteindre la rémission dans la PR ne garantit pas la normalisation de la fonction endothéliale microvasculaire

 La valeur prédictive de la dysfonction endothéliale microvasculaire pour les événements cardiovasculaires doit être démontrée dans de futures études

Un des points qui reste à explorer est la présence ou non d’une dysfonction endothéliale cérébrale en cas de PR.

b) Etudes chez le rat AIA

L'évaluation de la dysfonction endothéliale a été, le plus souvent, faite chez le rat AIA à un moment où les symptômes inflammatoires étaient à leur apogée (c'est-à-dire entre 24 et 35 jours après induction de l’immunisation). L’étude de la vasodilatation dépendante de l’endothélium sur vaisseau isolé est de loin la plus souvent utilisée pour objectiver la dysfonction endothéliale. Les études portant

Chapitre 4 : La polyarthrite rhumatoïde Etat de l’art

68 sur la dysfonction endothéliale macrovasculaire sont nombreuses et ont montré de manière univoque la présence d’une dysfonction endothéliale au niveau de l’aorte (Fang et al., 1991, Cinar et al., 1998, Ulker et al., 2000, Can et al., 2002, Haruna et al., 2006, Haruna et al., 2007, Nozaki et al., 2007, Sakuta et al., 2010, Prati et al., 2011, Prati et al., 2012). Comme chez l’Homme, les études sur la dysfonction endothéliale microvasculaire chez l’animal arthritique sont en nombre limité. Totoson et al. (2015) ont montré que la dysfonction endothéliale à l’étage des artères mésentériques précédait la dysfonction endothéliale à l’étage de l’aorte et que l’anomalie persistait à l’étage microvasculaire mais pas macrovasculaire en phase subchronique (90 jours après immunisation).

c) Mécanismes impliqués dans la dysfonction endothéliale

Différents mécanismes ont été impliqués dans la moindre production/disponibilité du NO produit par l’endothélium en réponse à l’acétylcholine chez le rat AIA.

Diminution de la production de NO

Dans les aortes de rats AIA, l'expression d'eNOS est inchangée (Prati et al., 2011) ou augmentée

(Haruna et al., 2006, Haruna et al., 2007) à J35 post-immunisation suggérant que la moindre production de NO n’est pas à relier à une diminution de la synthèse de la eNOS. En revanche, il existe des arguments en faveur d’une diminution de l’activité de la eNOS (Prati et al., 2012), d’un

découplage de la eNOS (Haruna et al., 2006) qui pourrait être la conséquence d’un déficit en BH4

(Haruna et al., 2006) ou d’une surexpression de l’arginase (Prati et al., 2011).

Augmentation de l’inactivation du NO

Dans le modèle AIA, à J35 post-immunisation, la production d'anions superoxydes a été mesurée dans des homogénats d'aortes incubés avec ou sans substrat de la NOS et divers inhibiteurs (Haruna et al., 2006). La production aortique spontanée d'O2

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a été augmentée chez les rats AIA par rapport aux rats témoins. Dans le modèle AIA, l'expression des ARNm des sous-unités de la NADPH oxydase de l'aorte (p22phox, gp21phox et p47phox) est augmentée (Haruna et al., 2007, Sakuta et al., 2010), tout comme l'activité de l'enzyme (Sakuta et al., 2010). Ces résultats suggèrent que le découplage d’eNOS et la surexpression de la NADPH oxydase sont les sources prédominantes de production d'O2

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dans les aortes de rats AIA. Le rôle de la production excessive d'O2

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dans la dysfonction endothéliale a été confirmé par le fait que l'incubation d’anneaux aortiques de rats AIA avec du Tempol, qui mime l’action de la SOD, ou avec l'apocynine, un inhibiteur de la NAPDH oxydase, améliorait significativement la vasorelaxation induite par l'acétylcholine (Ach) (Prati et al., 2012). Enfin la formation de peroxynitrites est augmentée dans les aortes de rats AIA (Haruna et al., 2006) mais leur contribution à la dysfonction endothéliale n'a pas encore été explorée.

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