Prévention de la tolérance

1.8 Prévention de la tolérance

1.8.1 Donneurs de groupements sulfhydryles

Dans l’hypothèse précédemment développée d’une déplétion intracellulaire

en groupements thiols, plusieurs études in vitro et in vivo ont tenté -avec des

résultats variables- d’évaluer l’efRcadté de l’administration de groupements sulf­

hydryles exogènes pour diminuer ou supprimer la tolérance (tableaux 1.4) et

1.5). En pratique, l'utilisation de donneurs de SH dans les situations rencontrées

en clinique n’est pas indiquée : les résultats sont non seulement contradictoires

mais, de plus, les doses nécessaires sont élevées (100 à 200 mg/kg) et sont sus­

ceptibles de donner des effets secondaires, notamment digestifs. De plus, chez

certains patients, tels ceux en angor instable, la N.A.C (5g/6h i.v.) pourrait être

délétère (Horowitz et Coll, 1988). En effet, l’association NTG/NAC majore le

risque d’hypotension symptomatique.

Pour terminer, ces effets pourraient être non spécifiques, c’est-à-dire qu’il

pourrait s’agir d’une potentialisation des effets des nitrates organiques, qu’il y

ait ou non un état de tolérance (Horowitz et Coll, 1983, Levy et Coll, 1988) : ils

pourraient aussi être liés à une interaction avec la NTG peut-être extracellulaire

et impliquant une formation de S-nitrosothiols (Munzel et Coll, 1987, Fung et

Coll, 1988).

1.8.2 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Tenant compte de l’hypothèse neurohormonale, l’utilisation d’IECA a été

proposée. Ainsi, le captopril serait susceptible de potentialiser la réponse à

l’ISDN (évaluée par la mesure du seuil d’ischémie à l’épreuve d’effort) chez des

patients présentant un angor stable (Meletitsaet Coll, 1992). Une telle potentia­

lisation avait été mise en évidence par ’V^an Gilst et Coll (1987) lors d’expériences

sur cœur de rat isolé et perfusé, modèle qui permet d’ailleurs d’exclure une in­

hibition systémique de l’activité angiotensine. En effet, lorsque le captopril est

utilisé, une action mixte, à la fois sur le système rénine-angiotensine et comme

donneur potentiel de groupement SH, est possible. Ainsi, sur aorte de rat iso­

lée, le captopril, mais pas l’énalapril (chacun à la concentration de 0.5 jj.g /ml)

réduit la tolérance à la NTG (Lawson et Coll, 1990).

En clinique, plusieurs essais thérapeutiques de prévention de la tolérance

furent réalisés avec succès, à l’aide de diurétiques chez des patients présentant

de l’angor (Sussex et Coll, 1990) ou à l’aide d’IECA chez des volontaires sains

(Katz et Coll, 1991), chez des patients en défaillance cardiaque (Mehra et Coll,

1991) ou angoreux (Muiesan et Coll, 1993, de Graeff et Coll, 1989). Des résultats

inverses ont par ailleurs été obtenus par Dakak et coll. (1990), chez des patients

présentant une défaillance cardiaque d’origine ischémique.

H paraît en tout cas improbable que les doses de captopril utilisées en cli­

nique soient suffisantes pour servir de donneur de groupements thiols; d’ailleurs,

aucune différence entre le captopril (3 fois 25 mg/jour) et l’énalapril (2 fois 10

mg/jour) n’a été observée dans dans la prévention de la tolérance induite par

un système transdermique de NTG (10 mg/24heures), mesurée par pléthysmo-

graphie (Katz et Coll, 1991). Ceci suggère que la composante SH du captopril

n’intervient pas dans cet effet des lECA.

1.8.3 Fenêtres thérapeutiques

L’utilisation de fenêtres thérapeutiques afin de prévenir la tolérance aux ni-

trés est la conséquence logique de l’observation que la tolérance survient plus

facilement si l’imprégnation de l’organisme par le nitré est continue. La survenue

de céphalées et de lipothymies après le week-end chez les travailleurs de l’indus­

trie des munitions {monday headaches) en est d’ailleurs un exemple historique.

Si le phénomène de tolérance n’a été que relativement récemment l’objet de

tant d’intérêt, c’est certainement parce que les nouvelles préparations à longue

durée d’action ne permettent pas d’intervalle libre, contrairement aux prépa­

rations faiblement dosées, à courte durée d’action et administrées peu souvent,

qui étaient utilisées antérieurement. C’est cette constatation qui est à l’origine

de nombreuses études qui furent conduites afin d’évaluer le rôle préventif d’un

intervalle libre.

En 1987, l’équipe de Milton Packer démontra l’importance et l’efficacité

d’une fenêtre thérapeutique (12 heures de NTG intraveineuse suivies de 12

heures sans NTG) chez des patients atteints de défaillance cardiaque. Plusieurs

équipes s’attachèrent alors à confirmer ces résultats à l’aide de systèmes trans­

dermiques. Ainsi, ces fenêtres, obtenues par enlèvement du système transder­

mique 8 à 12 heures par jour permettent la préservation des effets antiangineux

et hémodynamiques de la NTG, tant chez les patients atteints d’angor que

ceux atteints de défaillance cardiaque (Cowan et Coll, 1987, Luke et Coll, 1987,

Schaer et Coll, 1988, DeMots et Classer, 1989, Sharpe et Coll, 1987). Par contre,

4 heures paraissent insuffisantes (Webster et Coll, 1989).

Bien que l’utilisation orale des dérivés nitrés induise plus de fluctuations des

concentrations plasmatiques que les formes transdermiques ou intraveineuses,

son usage répété conduit aussi à des taux plasmatiques élevés et durables, sus­

ceptibles aussi de provoquer un phénomène d’échappement thérapeutique. De

fait, la relation entre l’intervalle entre les prises et le développement de tolé­

rance a été clairement établie. Parker et Coll. (1987) ont comparé les effets

anti-ischémiques de l’ISDN à la dose de 30 mg, 4 prises par jour (8 heures

d’intervalle libre nocturne) à ceux obtenus par 1 ou 2 prises quotidiennes (per­

mettant un intervcdle libre de 19 et 14 heures respectivement). Seules les 4 prises

quotidiennes étaient responsable de tolérance. Utilisant l’ISDN à libération pro­

longée à raison de 80 mg/12 h, à 08h et 14h ou une fois par jour pendant 2

semaines, Silber et Coll. (1987) n’ont obtenu de tolérance que dans le premier

schéma, démontrant ainsi qu’une administration «excentrique», par opposition

à une administration «concentrique» évitait la tolérance. Des résultats sem­

blables furent obtenus avec le mononitrate d’isosorbide (dérivé à longue durée

d’action) lorsqu’une administration excentrique (08h-15h) était préférée à une

administration concentrique (08h-20h) (Thadani et Coll, 1989). La même équipe

(1987) avait d’ailleurs démontré que la forme retard du .5-mononitrate d’isosor­

bide était responsable de tolérance, et ce, même lors d’une prise quotidienne

unique. Des résultats similaires furent obtenus dans la défaillance cardiaque par

Elkayam et Coll. (1987, 1989), avec récupération complète des effets sur la

près-1.8. PRÉVENTION DE LA TOLÉRANCE 33

sion capillaire pulmonaire bloquée de l’ISDN p.o. après un intervalle libre de

12 heures (une tolérance avait été préalablement induite par une prise d’ISDN

toute les 4 à 6 heures). De ces travaux, il ressort que l’efficacité d’une fenêtre

thérapeutique quotidienne est bien documentée, mais la durée des intervalles

libres efficaces varie fortement d’une étude à l’autre. En effet, la durée minimale

nécéssaire à une fenêtre efficace semble bien varier d’un dérivé à l’autre et ceci

essentiellement en fonction de la demi-vie du produit considéré.

Ces études (ainsi que d’autres) ont donc permis à la Food and Drug Adminis­

tration (FDA) de proposer les recommandations suivantes quant à l’utilisation

des fenêtres thérapeutiques :

- NTG transdermique: 10-12 h par jour

- NTG i.v. : 8 h ou plus, après 12 à 48 h de traitement

- ISDN oral : 2 à 3 prises/jour, avec > 12 h d’intervalle libre (plus long si

ISDN retard)

- IS-5-MN, ISDN et NTG à libération prolongée: 1 prise/jour ou prise ex­

centrique (ex : 08h - 1.5h).

Chez les patients angoreux, le moment du nycthémère où ces fenêtres thé­

rapeutiques devront être réalisées dépendra du tableau clinique (angor d’effort,

angor nocturne,...). Bien que ces fenêtres soient efficaces sur la prévention de la

tolérance, il n’est toutefois pas exclu qu’elles puissent induire un phénomène de

rebond à l’arrêt du traitement (Parker, 1989) ou un phénomène dit de «temps

zéro» (voir section 1.6), pour lesquels un rôle des réactions neuro-hormonales a

été proposé. Bien que l’importance clinique de ces phénomènes de rebond et de

«temps zéro» soit incertaine, un traitement associé, permettant d’une part de

contrecarrer la survenue des réactions neuro-hormonales, par l’utilisation de /3-

bloquants, de diurétiques (dans l’angine de poitrine) ou d’IECA et d’autre part

d’offrir une couverture thérapeutique à l’aide d’un autre antiangoreux (ex: an­

tagonistes du calcium, /3-bloquants...) pourrait s’avérer utile, particulièrement

chez les patients instables.

1.8.4 Sydnonimines

Comme pour les nitrates organiques, les effets thérapeutiques de la molsi-

domine reposent essentiellement sur une réduction de la précharge et, dans une

moindre mesure, de la postcharge, comme cela a été montré dans de nombreuses

études expérimentales et cliniques (Aptecar et Coll, 1981, Majid et Coll, 1980,

Vegt et Kreuzer, 1982, Karsch et Coll, 1978, Detry et Coll, 1981). En raison de

l’action plus directe du SinlA sur la guanylate cyclase, indépendante de la voie

de bioconversion des nitrates organiques et de la disponibilité en groupements

sulfhydryles, la molsidomine devrait être moins suceptible d’induire un phéno­

mène de tolérance. La documentation d’une telle absence de tolérance durant

un traitement prolongé est cependant e.xtrêmement pauvre dans la littérature.

Dans l’insuffisance coronaire

Une étude concluant à l’absence de tolérance hémodynamique d'une per­

fusion continue de molsidomine (2,5mg/h) a été réalisée chez 10 patients en

angor instable et 15 patients présentant un infarctus myocardique aigu (Krüger

et Grewe, 1989). La valeur d’une telle étude est toutefois sujette à caution : dans

une situation clinique aussi propice à des variations spontanées, seule l’utilisa­

tion d’un groupe contrôle (placebo) aurait permis une réponse fiable. Mesurant

la pression artérielle pulmonaire chez 10 patients coronariens traités par molsi­

domine (2mg, 4 prises par jour), Schartl et Coll. (1978) n’ont pas mis en évidence

de perte d’activité au bout de 2 semaines de traitement. De manière similaire,

Jansen et Coll. (1987) ont traité 11 patients coronariens par de la molsidomine

(3 fois 4mg/j) pendant 4 semaines en mesurant la tolérance à l’effort (durée de

l’effort et charge maximale) et la pression artérielle pulmonaire au repos et à

l’effort. Aucune différence significative sur ces paramètres ne fut observée entre

le début et la fin du traitement. Des résultats semblables furent obtenus au

bout de 3 semaines dans une autre étude (Milstrey et Coll, 1982); dans cette

dernière, un intervalle libre de 12 h avait été observé avant la dernière prise de

molsidomine! Toutefois, aucune de ces études n’avait indu de groupe contrôle.

Une étude du groupe de Rudolph (Brügman et Coll, 1985) a comparé la prise

de 4 fois 40mg/j d’ISDN à celle de 4 fois 4mg de molsidomine pendant une

semaine. .Aucune diminution de l’effet sur la pression artérielle pulmonaire au

repos ne fut observée dans le groupe molsidomine, contrairement aux patients

traités par ISDN.

Dans l’insuffisance cardiaque

Les effets hémodynamiques d’une dose de 4 mg de molsidomine ont été

étudiés avant et après 19 mois (3,5 à 42 mois) de traitement (2 à 6 mg 4fois/j)

(Kulas et Coll, 1984), ainsi qu’après 3 semaines de traitement (4 mg 3 fois/jour)

(Larbig et Coll, 1985). .Aucune diminution de l’effet sur la pression capillaire

pulmonaire n’a été observée au repos (Kulas et Coll, 1984, Larbig et Coll, 1985)

ou à l’effort (Larbig et Coll, 1985); à nouveau, l’absence de groupe contrôle

dans chacune de ces études remet en question la validité des résultats. Une

comparaison des volumes télédiastoliques du ventricule gauche et de la pression

capillaire sous molsidomine (6 mg 4 fois par jour) ou ISDN (30 mg 4 fois par

jour) a montré l’absence de tolérance à la molsidomine, alors que les effets de

l’ISDN s’atténuaient dès le 3ème mois (Muchar et Coll, 1986).

Si toutes ces études sur la molsidomine suggèrent un bénéfice persistant lors

de traitements prolongés, elles ne permettent probablement pas de conclusions

définitives en raison de l’absence systématique de groupes contrôles traités par

placebo. En outre, lors de comparaisons directes entre molsidomine et nitrates

organiques, les modalités d’administration des nitrates organiques ont été parti­

culièrement défavorables à cette classe thérapeutique, car elles se sont efforcées

d’obtenir des taux plasmatiques stables tout au long du nycthémère. Il est vrai

que les doses de molsidomine utilisées dans ces études ont été aussi relativement

élevées, ce qui conforterait l’hypothèse d’une absence d’échappement

thérapeu-1.9. BUTS DU TRAVAIL 35

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