Ce troisième article avait pour but de prévenir la migration radio-induite menant à une augmentation des métastases pulmonaires tel qu'observé dans les deux modèles in vivo précédents. L'hypothèse principale de cet article est basée sur le principe que cet effet néfaste des radiations pourrait être prévenu en inhibant l'inflammation radio-induite. Pour cette étude, le même modèle de pré-irradiation de la glande mammaire a été utilisé, mais cette fois-ci les souris ont été traitées à la CQ avant chaque dose d'irradiation puis pendant la croissance tumorale. La CQ est un agent anti-malarien aussi utilisé comme anti- inflammatoire large spectre dans le traitement de maladies auto-immunes comme l'arthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux (Solomon and Lee, 2009). Dans cette étude, l'action préventive de la CQ contre l'augmentation de la migration des cellules cancéreuses, des CTC ainsi que du nombre métastases pulmonaires radio-induites est décrite pour une première fois.
Les résultats in vitro de cette étude démontrent un effet très intéressant. Dans un modèle de coculture en chambre d'invasion, les fibroblastes irradiés ont su augmenter significativement l'invasion de plusieurs lignées cancéreuses du sein autant humaines que murines, mais étonnamment, seulement les cellules triple négatives ont été stimulées par le microenvironnement irradié. Aussi, le traitement des cellules avec la CQ a complètement inhibé cet effet invasif sans impacter leur taux basal d'invasion car le même nombre de
174 cellules cancéreuses a traversé la membrane basale avec ou sans traitement à la CQ. Cela supporte l'idée que la CQ inhibe sélectivement l'invasion induite par la RT, et ce principalement chez les cellules de TNBC puisque les autres lignées cellulaires de cancer du sein estrogène-positives utilisées dans ce modèle n'ont montré aucune augmentation.
Chez les souris traitées à la CQ cette fois-ci, cette étude a démontré une réduction significative de la croissance tumorale, une diminution de la migration des cellules dans le parenchyme mammaire irradié et une inhibition des CTC ainsi que des métastases pulmonaires radio-induites. Comme espéré, la CQ a diminué significativement l'expression de plusieurs gènes associés à l'inflammation. Entre autres, une diminution de l'IL-1β ainsi que l'IL-6, bien connues pour induire l'invasion des cellules cancéreuses (Lewis et al., 2006; Nicolini et al., 2006; Dethlefsen et al., 2013), a été observée dans les glandes mammaires contrôles et irradiées. Un autre résultat intéressant observé dans cette étude concerne l'effet de la CQ en lien avec la COX-2. Étant donné que la COX-2 est induite seulement en cas d'inflammation ou de pathologie, l'effet inhibiteur de la CQ affecte sélectivement l'induction radio-induite de la voie des prostaglandines et n'a aucun effet sur les glandes mammaires contrôles. Ce résultat est très attrayant du côté de la pratique clinique, car il démontre le potentiel d'un inhibiteur sélectif de cette voie à préserver l'intégrité des tissus sains en ciblant exclusivement le phénomène d'invasion radio-induit médié par la COX-2. Appuyant cette affirmation, une étude précédente in vitro effectuée au laboratoire a démontré qu'un inhibiteur sélectif à la COX-2, le NS-398, peut inhiber ce phénomène chez les cellules humaines de cancer du sein triple de négatif MDA-MB-231 (Paquette et al., 2013b). Encore dans notre laboratoire, l'inhibition de l'invasion radio- induite en utilisant des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 a aussi été démontrée dans un modèle de cerveau de rat irradié (Desmarais et al., 2015) ou encore chez la souris dans un modèle de pré-irradiation du muscle de la cuisse (Lemay et al., 2015, soumis). Dans ces deux modèles, l'invasion des cellules cancéreuses stimulées par l'irradiation, que celle-ci soit administrée en dose unique ou fractionnée, a été prévenue avec succès.
Bien que les résultats de ce troisième article aillent dans le même sens que les autres études utilisant des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réalisées dans notre laboratoire, il nous est impossible d'émettre cette même conclusion hors de tout doute pour cette étude puisque la CQ n'est pas une drogue spécifique à la COX-2. La faiblesse principale de cette
175 étude est donc en lien avec l'effet lysosomotropique de la CQ qui affecte des dizaines d'enzymes impliquées dans maintes voies de signalisation pouvant ultimement causer des effets secondaires même si aucune toxicité notable n'a été remarquée chez les souris dans cette étude. Le manque de sélectivité de cette drogue ne nous permet donc pas d'interpréter les résultats avec précision, mais seulement d'émettre une hypothèse générale. Des études supplémentaires utilisant un inhibiteur sélectif à la COX-2 ou un autre inhibiteur sélectif affectant cette même voie de signalisation seront nécessaires pour confirmer que l'invasion radio-induite est COX-2-dépendante dans la glande mammaire de souris.
En bref, l'invasion radio-induite pourrait jouer un rôle clé dans la récidive rapide chez les TNBC. En effet, puisque la majorité de ces patientes sont diagnostiquées avec un phénotype de cancer de plus haut grade histologique, un traitement de RT est donc administré dans la quasi-majorité des cas, laissant supposer que l'invasion radio-induite pourrait être une cause de récidive précoce pour un sous-groupe de ces patientes. Cependant, il est actuellement impossible de valider cette hypothèse avec les banques de données publiques (ex. The Cancer Genome Atlas) puisque le nombre de cas de patientes TNBC irradiées ayant subi une récidive précoce avec un suivi clinique complet et bien documenté associé est minime. Selon les résultats in vitro et in vivo provenant de ce troisième article, la CQ semble être un traitement intéressant pour prévenir cet effet néfaste des radiations, mais un traitement plus sélectif serait certes une option envisageable pour limiter les effets secondaires possibles liés à la non-spécificité de cette drogue.
OBJECTIF #2
Article 4: La MT1-MMP joue un rôle clé dans le développement de métastases