monde, et qui pourrait, compte-tenu du changement climatique, toucher à son tour des régions plus tempérées. On s’attend en effet à une extension de la zone d’acti-vité d’Ae. albopictus et d’Ae. aegypti, en particulier en Europe centrale et occidentale et en Amérique du nord [77, 78, 79]. Dans ce contexte, il est important d’améliorer l’état des connaissances d’une part sur les maladies susceptibles d’émergence future, et d’autre part sur les caractéristiques générales des dynamiques épidémiques de ces infections, afin d’améliorer la préparation des acteurs de santé publique. Nous propo-sons dans le tableau 1.1 un bref inventaire des principaux virus connus présentant ces caractéristiques.
1.4 Prévention et contrôle
L’importance pour la santé globale des maladies transmises par les moustiques du genre Aedes appelle à une réponse coordonnée des acteurs de santé publique du monde entier. Toutefois, l’efficacité des mesures de prévention et de contrôle est limitée [80]. Le traitement des personnes infectées se limite à une prise en charge symptomatique, au-cun traitement spécifique n’étant disponible. Un vaccin préventif existe contre la fièvre jaune, mais les stocks mondiaux ont été affectés par les récentes épidémies d’Angola et du Brésil [20]. Quant au vaccin récemment introduit contre la dengue, il a récemment subit des déboires [31]. Historiquement, le principal moyen de contrôle a été la lutte antivectorielle, basée sur la surveillance des sites larvaires et leur inactivation par le versement d’huile dans les étangs et marais, et la pulvérisation d’insecticides très puis-sants (en particulier le DDT, interdit dans de nombreux pays à partir des années 1970 pour des raisons environnementales). Ces actions ont notamment permis l’élimination pratiquement totale de la fièvre jaune en Amérique du sud dans les années 1960, ainsi que de la dengue en Asie du sud-est et aux Caraïbes dans les années 1970 et 1980 [81]. Malheureusement, ces mesures se sont révélées insuffisantes à contenir la résurgence des maladies transmises par les moustiques du genre Aedes à partir des années 1990 [82]. Cet échec est lié à la diminution des efforts de contrôle, alors même que
l’urbani-sation croissante et l’augmentation des échanges internationaux favorisait l’extension et la prolifération des moustiques et qu’apparaissait le problème de la résistance aux insecticides [83].
De nos jours, il existe une grande diversité dans les mesures antivectorielles en application suivant les régions, sans que les actions soient toujours concertées ou basées sur des preuves suffisantes (Fig. 1.17) [84]. On peut distinguer les mesures visant les moustiques au stade aquatique :
— éviction ou nettoyage des conteneurs artificiels susceptible de servir à la repro-duction des moustiques (gestion des déchets, nettoyage à l’eau de javel, mise en place de couvercles) ;
— surveillance et traitement spécifiques dans les sites larvaires irréductibles (insec-ticides spécifiques et écologiquement viables, agents biologiques se nourrissant de larves) ;
— campagnes d’information dans les populations exposées ;
— aspects législatifs : gestion de l’environnement urbain, normes de construction ; de celles visant les moustiques adultes :
— pulvérisations aériennes d’insecticides visant à éliminer les moustiques adultes ; — pulvérisation des surfaces de repos des moustiques à l’intérieur des habitations ; — utilisation de moustiquaires ou de répulsifs (DEET) visant à réduire les piqûres. De nouvelles méthodes sont aussi en développement, comme par exemple la relâche de mâles génétiquement modifiés pour transmettre un gène létal à leur descendance (RIDL pour Release of Insects carrying a Dominant Lethal), l’utilisation d’agents bio-logiques infectant les moustiques du genre Aedes (en particulier les bactéries du genre
Wolbachia), la dispersion de leurres sucrés empoisonnés et la création d’insecticides
plus spécifiques et moins susceptibles de favoriser la survenue de résistances.
L’Organisation Mondiale de la Santé a dès 2012 proposé une stratégie globale de prévention et de contrôle de la dengue sur la période 2012-2020 [85], élargie à toutes les maladies transmises par des vecteurs en 2017 [86]. Les objectifs visés sont la réduction de la mortalité globale de 75% et la réduction de la morbidité globale de 60% d’ici à
1.4. PRÉVENTION & CONTRÔLE 29
Figure 1.17 – Méthodes de lutte antivectorielles visant Ae. aegypti et Ae. albopictus existantes (zone verte) ou méthodes en développement (zone jaune) selon leur mode d’action (source : Achee et coll., 2015).
2030. La stratégie s’articule autour de cinq éléments :
— améliorer le diagnostic et la prise en charge des cas, avec pour objectif de réduire les conséquences de l’infection, en particulier la mortalité de la dengue ;
— généraliser les systèmes de surveillance épidémiologique nationaux afin d’amé-liorer la préparation des acteurs de santé publique, de permettre des interven-tions précoces en cas d’épidémie et d’évaluer l’efficacité des programmes ; — instaurer sur le long terme des mesures de lutte antivectorielle adaptées et
validées visant Ae. aegypti et Ae. albopictus, afin de diminuer le nombre et l’activité des vecteurs et de contenir la survenue de résistance aux insecticides ; — augmenter la couverture vaccinale pour la dengue et la fièvre jaune ;
Chapitre 2
Modèles de transmission des
maladies vectorielles
Les modèles de transmission des maladies vectorielles trouvent leur origine dans les travaux de Ronald Ross sur le paludisme, qui développa une approche mathématique incluant le cycle complet de transmission d’un pathogène entre populations d’hôtes et populations de vecteurs, ainsi que les relations entre ces entités. Cette approche, étendue et formalisée par George Macdonald, est toujours très influente aujourd’hui, et constitue l’aboutissement d’une théorie plus générale des dynamiques épidémiques et du contrôle des maladies transmises par les moustiques qui se développe à partir de
la fin du XIXème siècle [87]. D’autres types de modèles ont par la suite été développés
pour modéliser les maladies vectorielles, qui se différencient par la manière de prendre en compte les populations de vecteurs. Dans ce chapitre, nous nous attacherons à retracer les avancées conceptuelles et techniques qui ont conduit aux différents types de modèles utilisés de nos jours. Nous présenterons aussi les résultats des principales applications de ces modèles, avec une attention spéciale pour le chikungunya et le Zika.
2.1 Ross, Macdonald et le développement des
mo-dèles de transmission du paludisme
Au cœur de la révolution microbiologique, Patrick Manson isole en 1877 le pa-thogène responsable de la filariose lymphatique dans des moustiques ayant piqué des malades en Chine, mettant en lumière le rôle possible d’invertébrés en tant que vec-teurs de maladies humaines. A la suite d’Alphonse Laveran, qui décrit ses observations du parasite du paludisme, l’hypothèse de la transmission de ce pathogène par les mous-tiques est formulée à plusieurs reprises dès les années 1880 [88]. En 1887, Ronald Ross démontre que cette maladie est transmise par les anophèles femelles [89]. Ross est le premier à faire le lien entre l’épidémiologie du paludisme dans les populations hu-maines et les relations complexes entre parasites, hôtes et vecteurs, et entreprend de synthétiser ces relations en utilisant des outils mathématiques. Dès 1908, il conçoit un premier modèle de transmission du paludisme [90]. Ce modèle initial est réexprimé par Alfred James Lotka sous la forme d’une suite récurrente reliant le nombre d’humains
infectés au temps t + 1, noté It+1, au nombre d’infectés au temps t selon
It+1 = ˆV It
N(N − It) − rIt (2.1)
où N est le nombre total d’humains, r le taux de guérison et ˆV est une mesure similaire
à la capacité vectorielle, qui résume à la fois le nombre et l’activité des moustiques [91]. Ce modèle met en évidence la relation non-linéaire qui existe entre le nombre de vecteurs et l’intensité de la transmission. Ross suggère ainsi qu’il n’est pas nécessaire d’éliminer tous les moustiques pour contrôler la maladie, mais qu’il existe une popu-lation limite en dessous de laquelle la transmission soutenue du paludisme n’est plus possible, ce qui a des conséquences importantes pour les stratégies de lutte antivecto-rielles qui commencent à se développer à cette époque. Les travaux de Ross furent vite reconnus, et ont largement contribué au développement de l’épidémiologie quantita-tive, notamment influençant directement William Kermack et Anderson Mackendrick qui publient en 1927 leur théorie mathématique des épidémies, qui mènera au modèle
2.1. ROSS, MACDONALD & LE PALUDISME 33 SIR [92].
Ces recherches furent poursuivies dans les années 1950 par George Macdonald, dans le contexte du lancement du programme d’éradication globale du paludisme par l’Organisation Mondiale de la Santé. S’appuyant sur les travaux de Ross, Macdonald aboutit à la formulation d’un modèle reflétant directement le cycle biologique du pa-rasite [93, 94]. Considérons d’abord la transmission du papa-rasite des vecteurs vers les hôtes : si chaque anophèle femelle pique un humain a fois par jour, et qu’il existe une densité de m anophèles femelles par humain, chaque humain est piqué ma fois par jour (les notations de l’ensemble des équations du chapitre sont résumées dans le tableau 2.1). Si le parasite est présent dans les glandes salivaires d’une fraction z des vecteurs, et que chaque piqûre a une probabilité b de transmettre le parasite, on exprime le nombre de piqûres infectieuses par hôte et par jour par mabz. Si, enfin, on fait l’hypo-thèse qu’une infection ne peut se produire que chez un hôte non-encore infecté, et que la proportion d’hôtes infectés au temps t est w(t), alors w(t) augmente chaque jour de
mabz(t)(1 − w(t)). D’autre part, une fois infectés, les humains guérissent à un taux r, c’est à dire que la durée moyenne de l’infection est de 1/r jours. La variation de la
proportion d’infectés parmi les hôtes dans le temps peut être exprimée par l’équation différentielle :
dw(t)
dt = mabz(t)[1 − w(t)] − rw(t) (2.2)
Considérons maintenant la transmission du parasite des hôtes vers les vecteurs. La population des vecteurs peut être divisée en deux catégories : y(t) la proportion de vecteurs infectés mais latents au temps t, c’est à dire chez qui le parasite n’a pas encore atteint les glandes salivaires et z(t) la proportion de vecteurs dont les glandes salivaires sont infectées par le parasite. Suivant un raisonnement similaire, les mous-tiques susceptibles piquent chacun a hôtes par jour, une proportion w de ces hôtes sont porteurs du parasite, et une proportion c des piqûres potentiellement infectieuses causent effectivement une infection, ce qui fait que la proportion de vecteurs latents
y(t) augmente chaque jour de acw(t)[1−y(t)−z(t)]. Ces vecteurs nouvellement infectés
cycle et atteigne les glandes salivaires (aussi nommée durée d’incubation extrinsèque),
s’ils survivent jusque là. Si g est la mortalité des moustiques, alors une proportion e−vg
des moustiques latents survivent assez longtemps pour devenir infectieux. On prend aussi en compte la mortalité des moustiques aux stades latents et infectieux. Les va-riations de y(t) et de z(t) dans le temps peuvent donc être résumées par les équations suivantes :
dy(t)
dt = acw(t)[1 − y(t) − z(t)] − acw(t − v)[1 − y(t − v) − z(t − v)]e
−vg− gy(t)
(2.3)
dz(t)
dt = acw(t − v)[1 − y(t − v) − z(t − v)]e
−vg− gz(t) (2.4)
Ce système de trois équations différentielles (2.2), (2.3) et (2.4) permet une description assez complète des dynamiques du paludisme en population, incluant la transmission d’hôte à vecteur et de vecteur à hôte, l’incubation du parasite chez le moustique, la mortalité des vecteurs et la récupération des hôtes.
L’analyse de ce système à l’équilibre (où dwdt = dydt = dzdt = 0) conduit à deux
solu-tions, un premier point d’équilibre où la maladie est absente du système (classiquement appelé disease-free equilibrium, DFE) :
wDF E = 0 (2.5)
yDF E = 0
zDF E = 0
2.1. ROSS, MACDONALD & LE PALUDISME 35 EE), et où les prévalences respectives de chaque état sont :
wEE = ma 2bce−vg− rg ma2bce−vg+ acr (2.6) yEE = 1 − e −vg e−vg ! ma2bce−vg− rg ma2bc + mabg ! zEE = ma 2bce−vg− rg ma2bc + mabg
Si on ignore le délai et si on considère que le rapport y/z est à l’équilibre, on peut remarquer que : y(t) = 1 − e −vg e−vg ! z(t) (2.7)
et ainsi réécrire le système de manière équivalente par :
dw dt = mabz(1 − w) − rw (2.8) dz dt = acw " 1 − 1 − e −vg e−vg ! z − z # e−vg− gz (2.9) = acw(e−vg− z) − gz
Ce système d’équations différentielles, sans délai, a les même points d’équilibre que le
précédent, et rend plus aisée l’obtention du nombre de reproduction de base R0. Ce
concept, emprunté à la démographie, a été adapté par Macdonald d’après les travaux
de Lotka. R0 est défini comme le nombre attendu de cas secondaires infectés par
un cas index dans une population entièrement susceptible, et représente donc une mesure de l’intensité de la transmission. Sa mesure prendra une importance centrale en modélisation des maladies infectieuses.
Le système (2.8), (2.9) peut être analysé par la méthode de la matrice de génération
suivante [95]. Pour cela, on réexprime le système avec une matrice d’incidence F ,
calculée comme la matrice Jacobienne des termes F1 = mabz(1−w) et F2 = acw(e−vg−
point d’équilibre sans maladie : F = ∂F1 ∂w ∂F1 ∂z ∂F2 ∂w ∂F2 ∂z = 0 mab ace−vg 0 (2.10)
et une matrice de migration V , la matrice Jacobienne des termes V1 = rw et V2 = gz,
qui décrivent les sorties des compartiments w et z :
V = ∂V1 ∂w ∂V1 ∂z ∂V2 ∂w ∂V2 ∂z = r 0 0 g (2.11)
On cherche ensuite la plus grande valeur propre de
F V−1 = 0 mab ace−vg 0 1 rg g 0 0 r = 0 mabg ace−vg r 0 (2.12)
c’est à dire la plus grande solution pour p de l’équation suivante (I est la matrice identité) : det(F V−1− pI) = 0 (2.13) det −p mab g ace−vg r −p = 0 (2.14) p2− ma 2bce−vg gr = 0 (2.15) p = ± s ma2bce−vg gr (2.16)
La plus grande valeur de p correspond à une expression du nombre de reproduction
de base ˆR0 pour ce modèle particulier :
ˆ
R0 =
s
ma2bce−vg
gr (2.17)
Il faut noter que ˆR0 correspond dans ce cas au nombre de nouvelles infections dans la
géné-2.1. ROSS, MACDONALD & LE PALUDISME 37 ration suivante d’humains causés un moustique infectieux). Par parallélisme avec les maladies transmises directement d’humain à humain et considérant donc un seul type de population, il est courant d’utiliser une définition alternative du nombre de repro-duction de base, correspondant au nombre de nouvelles infections dans la génération suivante d’humains causés par un humain infectieux (ou dans la génération suivante de moustiques causés par un moustique infectieux). Cette définition alternative, parfois appelée nombre de reproduction de base type [96], correspond au carré de l’expression obtenue par la méthode de la matrice de génération suivante sur un système à deux populations : R0 = ˆR0 2 = ma 2bce−vg gr (2.18)
Cette différence est parfois source de confusion dans les travaux scientifiques, et il
convient de toujours vérifier quelle définition est utilisée1. Toutefois, le lien entre la
mesure et l’instabilité de l’équilibre sans maladie reste identique quelque soit la
dé-finition choisie, puisque si ˆR0 = 1 alors R0 = ˆR02 = 1. Si R0 < 1, le niveau de
transmission de la maladie n’est pas suffisant pour assurer sa perpétuation, ce qui
correspond au point d’équilibre sans maladie. R0 > 1 est la condition nécessaire pour
que l’équilibre sans maladie soit déstabilisé, et pour que la prévalence chez les humains puisse tendre vers une valeur positive, correspondant à l’équilibre endémique :
wEE = ma
2bce−vg− rg
ma2bce−vg+ acr =
R0− 1
R0+ acg (2.19)
Cela renvoie à l’affirmation de Ross selon laquelle il existe une limite en dessous de laquelle la transmission soutenue du paludisme n’est plus possible (Fig. 2.1).
De plus, l’interprétation intuitive des formules (2.18) et (2.17) reste identique : la transmission du paludisme est favorisée par une densité élevée de moustiques (m élevé) qui piquent fréquemment (a élevé) et une grande susceptibilité à l’infection des vecteurs (c élevé) et des hôtes (b élevé). Au contraire, la transmission est affaiblie
1. Dans ce travail, nous avons par souci de cohérence transformé les valeurs indiquées dans les travaux suivant la première définition (équation 2.17) en les élevant au carré pour se conformer à la seconde définition (équation 2.18), et en utilisant systématiquement la notation R0.
Figure 2.1 – Prévalences à l’équilibre endémique chez les humains (wEE) et les
mous-tiques (zEE) en fonction de R0 selon le modèle de Ross-Macdonald (source : Koella,
1991).
par une guérison plus rapide des hôtes (r élevé) et une plus haute mortalité des vec-teurs (g élevé). Le modèle permet en plus de mieux comprendre l’importance relative de chacun de ces paramètres sur la transmissibilité, et donc d’avoir des indications sur les cibles d’interventions qui pourraient s’avérer les plus efficaces (Fig. 2.2). Par exemple, puisque deux piqûres sont nécessaires pour compléter le cycle de transmission du parasite, le terme a intervient élevé au carré, et constitue donc une cible privilé-giée d’intervention : diviser la densité de moustiques m par deux, par exemple par la
dispersion de larvicides, réduit théoriquement R0 d’un facteur deux, mais diviser le
nombre de piqûres par deux, par exemple au moyen de moustiquaires, réduit R0 d’un
facteur quatre.
Macdonald proposa aussi des méthodes de mesure entomologique de la transmis-sion qui mèneront au concept de capacité vectorielle, défini comme le nombre attendu de piqûres potentiellement infectieuses découlant de l’existence d’un seul cas humain infectieux en contact avec une population de vecteurs
V = ma
2
g e
−gv
2.1. ROSS, MACDONALD & LE PALUDISME 39
Figure 2.2 – Diminution relative de R0 consécutive à la diminution de la densité de
moustiques (m), à la diminution du nombre de piqûres par moustique et par unité de temps (a) ou à l’augmentation de la mortalité des moustiques (g) d’un facteur 1 à 5 (source : Koella, 1991).
Pendant de nombreuses années, le risque de paludisme dans une région donnée sera évalué suivant cette approche basée uniquement sur la mesure sur le terrain des diffé-rents paramètres permettant de calculer la capacité vectorielle.
On retrouve avec ce premier exemple la base des modèles de type Ross-Macdonald, dont il n’existe pas une formulation fixe, mais plutôt un ensemble de modèles suivant un certain nombre d’hypothèses simplificatrices [87] :
— on considère un seul type de pathogène, un seul type d’hôte et un seul type de vecteur, dont les populations sont modélisées explicitement ;
— la valeur des paramètres est constante au cours du temps, les durées ont une distribution exponentielle ;
— la distribution des piqûres parmi les hôtes est homogène ; — les populations d’hôtes et de vecteurs sont homogènes.
Des adaptations ont été apportées au modèle par la suite, suivant l’évolution des be-soins et des connaissances biologiques et entomologiques. Pour autant, les hypothèses et la structure des modèles de type Ross-Macdonald restent largement d’actualité. Une revue systématique a ainsi rapporté que plus de la moitié des modèles de maladies
vec-Table 2.1 – Significations des symboles utilisés dans les formules présentées dans le chapitre 2.
Notation Signification
N Nombre total d’hôtes (taille de la population)
S Nombre d’hôtes susceptibles
E Nombre d’hôtes exposés
I Nombre d’hôtes infectieux (aussi, proportion w = I/N )
R Nombre d’hôtes résistants
M Nombre total de vecteurs
X Nombre de vecteurs susceptibles (aussi, proportion x = X/M )
Y Nombre de vecteurs exposés (aussi, proportion y = Y /M )
Z Nombre de vecteurs infectieux (aussi, proportion z = Z/M )
m Rapport du nombre de vecteurs sur le nombre d’hôtes, m = M/N
a Nombre de piqûres par moustique par unité de temps
b Probabilité de transmission de vecteur à hôte par piqûre
c Probabilité de transmission d’hôte à vecteur par piqûre
u Durée d’incubation chez l’hôte (incubation intrinsèque)
v Durée d’incubation chez le vecteur (incubation extrinsèque)
h Taux de naissance parmi les vecteurs par unité de temps
f Taux de décès parmi les hôtes par unité de temps
g Taux de décès parmi les vecteurs par unité de temps
r Taux de guérison parmi les hôtes par unité de temps
ρ Probabilité de signalement d’un hôte infecté
torielles publiés entre 1970 et 2010 ne déviaient pratiquement pas de cette approche [97]. C’est surtout dans l’utilisation qui est faite des méthodes de modélisation qu’une évolution a été visible, en lien avec le développement des systèmes de surveillance épidémiologique. Initialement, les modèles étaient surtout utilisés comme des outils théoriques, avec pour objectif de mieux comprendre la transmission et de cibler les mesures de prévention et de contrôle, ou bien pour une estimation de type qualitatif d’un risque d’épidémie en se basant sur des mesures entomologiques. L’abondance et la relative fiabilité des données d’incidence ou de séroprévalence dans les populations humaines, contrastant avec la difficulté des mesures entomologiques, ont entraîné une modification des pratiques, avec pour objectifs premiers l’estimation directe des dyna-miques épidédyna-miques, en particulier par la mesure du nombre de reproduction de base
R0, la quantification des facteurs influençant ces dynamiques, et dans certains cas la