Les cyclodextrines (CDs) sont des oligosaccharides cycliques non réducteurs et stables chimiquement obtenus industriellement par la dégradation enzymatique de l’amylose (forme linéaire de l’amidon) à l’aide d’une enzyme, la cyclodextrine glucosyltransférase (CGTase), d’origine bactérienne (Bacillus macerans, Alkalophylic bacillus,…) [72]. Son origine est très intéressante puisque la CD est obtenue à partir d’une ressource renouvelable. Les trois CDs les plus fréquemment rencontrées sont l’α-, la β- et la γ-CD constituées respectivement de 6, 7 et 8 sous-unités D-glucopyranosiques, reliées par des liaisons glycosidiques α(1J4). La dimension du diamètre interne de la CD dépend du type de CD c'est-à-dire du nombre d’unités glucose constituant l’oligosaccharide, la hauteur restant constante (7,9 Å) (figure I-11) [73].
Figure I- 11 : Structure chimique et dimensions des cavités de l’α, de la β et de la γ
-cyclodextrine cavité interne hydrophobe xÅ 7,9 Å couronne externe hydrophile x = 4,9-5,7 Åα-cyclodextrine x = 6,2-7,8 Åβ-cyclodextrine x = 7,9-9,5 Åγ-cyclodextrine n OH OH HO O O O O O OH HO HO O OH HO O HO O OH HO O OH HO O HO O OH HO O HO O HO O OH OH OH n = 1 α-cyclodextrine n = 2 β-cyclodextrine n = 3 γ-cyclodextrine
Les propriétés de solubilité en milieu aqueux dépendent du type de la CD, la β-CD étant la moins soluble (limite de solubilité à température ambiante = 18 g/L).
Ces oligosaccharides ont une structure tridimensionnelle en forme de cylindre tronconique dont la paroi est constituée des unités glucose, en conformation 4C1 [74,75].
Tous les hydroxyles secondaires (OH-2, OH-3) sont situés sur le côté le plus grand du cône alors que les hydroxyles primaires (OH-6) sont localisés sur le petit côté. La présence de ces groupements hydroxyle sur les deux bords de la couronne confère à la partie extérieure de la CD un caractère hydrophile (surface en contact avec le solvant), alors que l’intérieur de la cavité, tapissée d’atomes d’hydrogène (H-3, H-5, H-6) et de l’oxygène inter-glycosidique est hydrophobe (surface en contact avec la molécule invitée) [76]. La structure des CDs est stabilisée par une véritable ceinture de liaisons hydrogène inter-résidus entre les OH-2 d’une unité glucose et les OH-3 de l’unité voisine. Dans le cas de la β-CD, ces liaisons hydrogène rendent sa structure très rigide et peuvent justifier sa faible solubilité dans l’eau par rapport aux autres types de CDs.
Les CDs sont entourées de molécules d’eau d’hydratation et la cavité apolaire de la CD est occupée par des molécules d’eau, ce qui est énergétiquement défavorable (interactions polaire – apolaire). Ces molécules d’eau peuvent être facilement substituées par une ou plusieurs molécules “invitées” hydrophobes pour former des complexes d’inclusion de type
“hôte-invité”[77].
I.2 Modifications chimiques des cylodextrines
La modification chimique des β-CDs a fait l’objet de nombreux travaux motivés par la possibilité d’améliorer leurs propriétés physico-chimiques (solubilité, complexation…). Le défi qui est posé aux chimistes est celui de développer des méthodes efficaces pour modifier de manière sélective les nombreuses fonctions hydroxyle portées par les CDs. On distingue les persubstitutions, les monosubstitutions et les polysubstitutions [78].
ii. les polymères ramifiés dont le squelette est constitué de CDs.
La première famille de polymères peut être synthétisée par deux voies différentes. - Soit par polymérisation de monomères fonctionnalisés par des cyclodexrines. Des polymères de cyclodextrines ont été synthétisés par polymérisation radicalaire de monomères vinyliques substitués par des CDs (acryloyl-CD, N-acrylyl-6-aminocaproyl-CD)
[79]. Ces monomères ont été copolymérisés avec d’autres monomères hydrosolubles comme l’acrylamide, l’acide acrylique et la N-vinylpyrrolidone.
- Soit par modification chimique d’un polymère préexistant.
Le polymère préexistant peut être un polymère synthétique ou un polysaccharide. Wenz et coll. ont préparé des polyesters porteurs de cavités de β-CD par réaction entre des β -CDs monofonctionnalisées et le poly[(anhydride maléique)-co-(N-vinyl-2-pyrrolidinone)]
[80]. Il a également été montré que les dérivés tosylés de la cyclodextrine (β et γ) peuvent être introduits sur des chaînes linéaires de poly(allylamine), poly(vinylamine) et poly(éthylèneimine) par substitution nucléophile [81-84].
Plusieurs travaux ont porté sur l’élaboration de polysaccharides porteurs de CDs. Ces systèmes sont d’un grand intérêt puisqu’ils combinent à la fois les propriétés spécifiques des cyclodextrines et les propriétés biologiques et physico-chimiques intéressantes des polysaccharides. Le polysaccharide le plus utilisé en tant que polymère pré-formé est le chitosane. En effet, ce polymère possède une fonction amine en position C-2 de l’unité D-glucosamine ce qui permet des modifications chimiques sélectives. La stratégie de synthèse la plus utilisée est la réaction d’amination réductrice. Ainsi, différents dérivés monofonctionnalisés de CD possédant une fonction aldéhyde comme les α- et les β-CDs
(2-O-(formylméthylées)) [85,86] ou possédant un sucre réducteur ont été couplés au chitosane
[87]. En outre, il est possible d’obtenir un chitosane porteur de CDs par substitution nucléophile avec le dérivé tosylé de la CD [88] ou par un couplage de type peptique avec un dérivé carboxyméthylé de la CD [89].
La deuxième grande famille de polymères, dont le squelette est formé de CDs, est obtenue par réticulation de CDs via des agents bifonctionnels. L’agent le plus utilisé est l’épichlorohydrine mais d’autres composés époxyde, comme des bisépoxydes (l’éther diglycidique de propyle) ont été utilisés. Ces polycondensations nécessitent des conditions alcalines assez fortes pour permettre la déprotonation des groupements hydroxyle des unités glucose. Généralement, les polymères de CDs obtenus par réticulation avec
l’épichlorohydrine ont des masses molaires faibles mais Renard et coll. ont mis au point des conditions de préparation (rapport épichlorohydrine/β-CD et concentration en NaOH suffisamment élevés) permettant d’obtenir des polymères de haute masse molaire [90]. Par ailleurs, Harada et coll. ont reporté la synthèse de polymères tubulaires de CD tout à fait originaux obtenus par traitement à la soude et en présence d’épichlorohydrine de polyrotaxanes [91].
I.4 Applications des cyclodextrines
L’exploitation des capacités d’inclusion, la biocompatibilité et la biodégradabilité des CDs a entraîné un accroissement du nombre et de la diversité des applications scientifiques et industrielles [73,77,92,93].
Dans l’industrie, les domaines d’application des CDs sont par conséquent très nombreux et recouvrent notamment les secteurs de la pharmacie, de la cosmétique, de l’agro-alimentaire, de l’agriculture et du textile [94].
Par formation de complexes d’inclusion, les CDs peuvent permettre la solubilisation de certains principes actifs hydrophobes non solubles naturellement dans l’eau. Un intérêt s’est porté sur la solubilisation d’insuline [95], d’hormones, stéroïdes et sur les médicaments anti-viraux. Par encapsulation, les CDs peuvent réduire ou retarder l’activité de certaines substances en augmentant leur efficacité. L’encapsulation est utilisée également pour stabiliser certaines molécules invitées en les protégeant contre l’auto-oxidation, la photolyse ou l’hydrolyse.
Dans les domaines plus fondamentaux et technologiques, les CDs trouvent aussi de nombreuses applications. En chimie analytique, les CDs ont un potentiel considérable pour la séparation d’énantiomères et de molécules de masses molaires différentes (chromatographie sur couche mince, HPLC, électrophorèse capillaire…) [96,97]. Les CDs sont aussi des catalyseurs chimiques efficaces [98] ; elles sont utilisées dans la conception d’enzymes artificielles [99,100].