S. GOLDMAN
Unité TEP/Cyclotron Biomédical, Hôpital Erasme, Bruxelles
Résumé
L’application de la tomographie par émission de positons (TEP) à l’évaluation métabolique des affections akinéto-rigides, et plus particulièrement, de la maladie de Parkinson est utile au déve loppement de nos connaissances sur la physiopathologie de ces affections. Pour ce type d’études plusieurs classes de traceurs émetteurs de positons sont utilisées : il s’agit de marqueurs pré-et post-synaptiques de la synapse dopaminergique pré-et de mar queurs globaux du métabolisme des structures impliquées dans le contrôle des mouvements, utilisés en situation de repos ou éventuellement lors d’activations motrices. Ces divers traceurs permettent d’étayer des hypothèses concernant l’étiologie de l’affection, son histoire naturelle et la cause des effets secondaires des traitements. La TEP permet également de suivre les effets de nouveaux traitements, qu’il s’agisse de nouvelles stratégies dans l'utilisation des traitements médicamenteux ou de traite ments de nature plus expérimentale telle que la transplantation intra-cérébrale.
Introduction
La tomographie par émission de positons (TEP) est ap pliquée depuis une quinzaine d’années à l’étude in vivo du métabolisme cérébral de l’homme, en particulier dans diverses situations pathologiques telles que l’épilepsie et les affections neuro-dégénératives, cérébro-vasculaires ou tumorales. L’application de cette méthode d’évaluation métabolique à l’étude des affections akinéto-rigides, et plus particulièrement, de la maladie de Parkinson est d’un grand intérêt étant donné nos connaissances encore frag mentaires sur la physiopathologie de ces affections et les difficultés persistantes rencontrées dans la prise en charge des patients qui en sont atteints.
Abstract
Positron émission tomography (PET) is applied to the metabolic évaluation of hypokinetic disorders and particularly to the study of Parkinson’s disease. PET has proved useful for a better understanding of the pathophysiology ofthese disorders. Several types of tracers are used for these studies : pre- and post-synaptic markers of the dopaminergic synapse and markers of the global metabolism of brain structures involved in the control of movement. The latter can be used at rest or in States of motor activation. These PET tracers hâve been used to test hypo thèses on the aetiology and évolution of Parkinson’s disease and on the pathophysiology of drug-induced side effects. PET also allovjs quantitative évaluation of new treatment strategies including experimental approaches such as intra-cérébral trans plantation.
Cet article résume les apports les plus récents de la TEP dans le domaine des affections akinéto-rigides. Les notions générales relatives à la TEP ne sont pas re prises ici ; elles ont en effet été exposées dans un article antérieur *.
'TEP ET PHYSIOPATHOLOGIE
DES AFFECTIONS AKINÉTO-RIGIDES
La physiopathologie des affections akinéto-rigides est gé néralement abordée actuellement dans le cadre de mo dèles destinés à décrire le fonctionnement intégré des ganglions de la base dans le contrôle des mouvements
Travail reçu le 29 juin 1995 ; accepté dans sa forme définitive le 21 novembre I99Ô.
* Résumé d’un exposé présenté le 26/11/94 dans le cadre du symposium «Actualités en Neurologie» du Centre Universitaire de Médecine Générale de l’ULB.
Ce travail est soutenu par des fonds provenant du Fonds de la Recherche Scientifique Médicale et de la Loterie Nationale.
Dans le cas de la maladie de Parkinson, des hypothèses explicatives (neurotoxicité, stress oxydatif, etc.) sont gref fées au modèle général pour y intégrer la dégénérescence progressive du neurone dopaminergique L’étude de la transmission synaptique dopaminergique au cours de l’af fection est rendue possible grâce à la TEP et à l’utilisation de divers traceurs ;
Les marqueurs présynaptiques de la synapse dopaminergique
Les terminaisons striatales du neurone dopaminergique assurent la synthèse, la libération vésiculaire et la recapture de la dopamine. Une étape commune dans la voie de synthèse de la dopamine à partir de substrats endogènes et exogènes (apport pharmacologique de L-dopa) est la transformation de la L-dopa en dopamine par la dopa- décarboxylase. Cette étape est investigable en TEP grâce à l’utilisation de la '®F-fluorodopa, un radiotraceur dont le comportement est proche de celui de la L-dopa L’étude des phénomènes de recapture est rendue possible grâce à des traceurs TEP tels que la ^^C-nomifensine et plus récemment les nouveaux dérivés dont l’action est proche de celle de la cocaine (’^C-P-CIT) On consi dère généralement que la réduction de captation de '®F- fluorodopa ou des traceurs des sites de recapture est un indice de la masse de terminaisons dopaminergiques perdues au cours du processus dégénératif. Cette notion générale doit être réévaluée dans des situations particu lières, notamment lorsque des interventions pharmaco logiques sont susceptibles soit d’exercer un effet régula teur sur l’activité enzymatique dopa décarboxylase soit de modifier l’expression des sites de recapture
Les marqueurs post-synaptiques de la synapse dopaminergique
Divers sous-types de récepteurs dopaminergiques sont actuellement bien identifiés grâce à la biologie molécu laire. Leur distribution anatomique dans les structures cibles du système dopaminergique ainsi que leur profil pharmacologique sont différenciés. Jusqu’à présent la pharmacologie de la maladie de Parkinson a essentiel lement reposé sur une action dirigée vers des récepteurs DI et D2 *0. Ces deux types de récepteurs peuvent être étudiés en TEP grâce à de nombreux traceurs d’affinité et de spécificité variable. Citons parmi les plus utilisés le '*C-raclopride, "C-NMSP, '*F-FESP pour les récepteurs D2 et le ^*C-SCH-3990 pour les récepteurs DI ^
Le choix du traceur est important et influence le type d’information recueillie. Outre les aspects de spécificité pour les sous-types de récepteurs (de nombreux ligands des récepteurs D2 agissent également sur d’autres sous- typ>es), le caractère réversible ou non de la liaison du traceur sur le récepteur détermine l’éventuelle sensibilité du marquage à l’activité synaptique et à l’abondance du ligand endogène au niveau synaptique
Les marqueurs globaux de l’activité synaptique striatale
L’activité synaptique au niveau d’une strucmre cérébrale influence la consommation locale du glucose, le substrat
énergétique essentiel du cerveau Cette propriété est utilisée en TEP pour estimer l’activité synaptique des noyaux de la base et d’autres structures impliquées dans le contrôle des mouvements chez les patients atteints d’affections akinéto-rigides. Pour ce type d’évaluation, le traceur utilisé est le '*F-fluorodéoxyglucose (FDG) dont la captation au niveau de ces structures est bien connue chez le sujet normal et dans diverses affections touchant le contrôle des mouvements
Les développements les plus récents de la TEP per mettent d’étudier les modifications locales d’activité sy naptique au cours de tâches spécifiques. Il est possible ainsi d’étudier les modifications d’activité dans les diverses structures identifiées dans le modèle physiologique théo rique lors d’activités mettant en jeu le contrôle des mou vements. Ces nouvelles méthodes utilisent des mesures répétées du flux sanguin régional, généralement par in
jection de '5O-H2O, et sont basées sur le phénomène
d’auto-régulation locale du flux sanguin cérébral par les besoins locaux en oxygène. Tout comme la consommation locale de glucose, la consommation d’oxygène est en effet directement dépendante de l’activité synaptique. Ces mé thodes ont, par exemple, permis de mettre en évidence des modifications d’activation de l’aire motrice supplé mentaire, une région corticale frontale qui semble jouer un rôle important dans le contrôle des mouvements chez les patients atteints de la maladie de Parkinson
TEP et étiologie de la maladie de Parkinson
Les facteurs étiopathogéniques d’une affection d’évolution lente doivent être recherchés du vivant du patient, à l’installation de la maladie. Par la suite, des processus secondaires (de compensation et de décompensation) interfèrent dans l’évaluation des facteurs étiologiques. L’accès à des données métaboliques locales concernant le cerveau est difficile et la TEP offre dès lors la possibilité unique de tester des hypothèses étiologiques dans les affections neuro-dégénératives. Donnons comme exemple la possibilité de tester le rôle éventuel du fer accumulé dans les neurones cibles du processus dégénératif de la maladie de Parkinson, grâce à l’utilisation de radiotraceurs tels que le ^^Fe
TEP et activité dopaminergique au cours de la maladie de Parkinson
L’évolution de la maladie de Parkinson se juge encore acmellement sur l’évolution de la réponse thérapeutique : les stades avancés correspondent à l’apparition d’une réponse moins favorable aux traitements classiques (phé nomènes «on-off», réduction de la durée de réponse, dyskinésies liées au traitement). Le processus de base de l’affection reste cependant la dégénérescence du neurone dopaminergique qui peut être étudiée par la TEP, indé pendamment de la réponse au traitement. L’utilisation de marqueurs pré-synaptiques a montré une diminution progressive, linéaire, de la masse des terminaisons do paminergiques striatales. L’extrapolation dans la phase pré-symptomatique de cette évolution permet d’estimer à ± 5 ans la durée de cette phase pré-symptomatique.
La notion d’une réduction significative en phase pré symptomatique de la masse des terminaisons dopami nergiques est confirmée par des émdes TEP dans de rares cas de maladie de Parkinson familiale ou d’affections apparentées, ainsi que par les émdes effecmées chez des sujets asymptomatiques exposés au l-méthyl-4-phényl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), un toxique à l’origine d’un syndrome parkinsonien chez l’homme
La capacité offerte par la TEP de juger de l’évolution du processus dégénératif, indépendamment de la réponse au traitement, est utile pour juger de l’influence de la stratégie thérapeutique adoptée sur ce processus. I-es théories impliquant un stress oxydatif exacerbé par l’administration de L-dopa, dans l’accélération de la perte
PET-FDG
ULB-HGPITAL ERASME
neuronale sont acmellement testées grâce à la TEP, ainsi que les hypothèses d’un rôle protecteur exercé par l’ad ministration exclusive d’agoniste dopaminergique pour le traitement de la maladie ou l’administration de substances telles que la sélégiline, supposées réduire la production de métabolites toxiques. Tout autre nouveau traitement à visée neuroprotectrice qui pourrait être proposé dans un avenir fumr (facteurs de croissance, antagonistes des
excito-toxiques, modulateurs de la NO synthase, etc.)
pourra de même être évalué grâce â la TEP.
De même, la TEP s’est montré la méthode la plus efficace pour démontrer la viabilité et la survie de greffes intracérébrales de tissu foetal pour le traitement de la maladie de Parkinson, ainsi que le développement
pro-ULB-HDPITAL ERASME
Ffg. 1. Consommation préservée et homogène du glucose au niveau des noyaux caudés (petite flèche) et des putamens (grande flèche) chez un patient atteint de maladie de Parkinson (A). On note une légère asymétrie du métabolisme striatal en faveur du coté gauche (L), le plus atteint chez ce patient. L’image est obtenue par tomographie d'émission de positons (TEP) avec injection de ISF-fluorodéoxyglucose (FDG). La préservation de la captation de FDG au niveau de ces structures dans la maladie de Parkinson est à opposer à la réduction de cette captation rencontrée dans la dégénérescence striato-nigrale (non illustrée) et dans la paralysie supra-nucléaire progressive, illustrée en B où apparaît l’hypométabolisme des noyaux caudés (petite flèche) et du cortex frontal (grande flèche) caractéristique de cette affection. Dans la dégénérescence cortico-basale, l’hypo- métabolisme du glucose entreprend de façon asymétrique le cortex cérébral et les noyaux de la base (C).
Chez un patient atteint de maladie de Parkinson, on note une meilleure préservation de l’activité dopa décarboxylase, et donc des terminaisons dopaminergiques, du noyau caudé (petite flèche) par rapport au putamen (grande flèche) (D). L'image est obtenue par TEP après injection de 18F-fluorodopa (FDOPA)
gressif de terminaisons dopaminergiques au niveau de ces tissus transplantés Cette visualisation de la restau ration de la fonction dopaminergique pré-synaptique grâce à la TEP est d’ailleurs un élément essentiel des protocoles reconnus internationalement pour le suivi de ces greffes et le succès rencontré par cette évaluation métabolique a encouragé l’utilisation de la TEP pour l’évaluation de protocoles futurs de transplantation dans d’autres affections telles que la maladie de Huntington 50.
TEP et effets secondaires des traitements
Les difficultés qui apparaissent au cours du traitement chronique de la maladie de Parkinson peuvent avoir des causes diverses. Les troubles de l’équilibre et de la marche semblent par exemple, sur bases de divers arguments expérimentaux, pouvoir être attribués à des processus physiopathologiques différents de ceux liés à l’akinésie et la rigidité des membres. La cause des dyskinésies liées au traitement reste mal connue : sont-elles directement liées à la perte neuronale dopaminergique ou sont-elles comme certaines hypothèses le proposent, liées à un déséquilibre dans la stimulation des divers sous-types de récepteurs dopaminergiques ? La question est actuelle ment abordée par la TEP grâce à des études comparant la réponse pharmacologique aux traitements à des infor mations fournies par la TEP sur l’activité dopa décar- boxylase et le marquage de divers sous-types de récepteurs.
TEP et diagnostic des affections akinéto-rigides
Les processus dégénératifs responsables des diverses af fections akinéto-rigides sont différents et impliquent des neurones appartenant à des structures différentes (sub stance noire, striatum, thalamus, cortex, etc). Au sein même d’un système en voie de dégénérescence, la perte neuronale n’est pas homogène puisque, par exemple, dans la maladie de Parkinson la perte des projections dopa minergiques vers le putamen est plus précoce et massive que la perte des projections vers le noyau caudé. Ces divers aspects physiopathologiques peuvent être pris en compte pour faciliter grâce à la TEP le diagnostic d’une affection telle que la maladie de Parkinson 5' ou d’une manière générale le diagnostic différentiel entre les diver
ses affections akinéto-rigides La combinaison d’in
formations TEP produites par l’utilisation de traceurs de propriétés^ifférentes (marqueurs pré-synaptiques, mar queurs des récepteurs, marqueurs de l’activité synaptique globale) semble particulièrement prometteuse dans ce contexte 52,34 (pjg
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