Position 2,6

A literatura mostra que as tiossemicarbazonas apresentam atividade leishmanicida (SCHÖDER et al., 2013; MELLOS, 2015; BRITTA ET al., 2012) No presente trabalho realizada uma triagem da atividade biológica de 10 produtos sintéticos, derivados da estrutura da tiossemicarbazona sobre células vero e sobre as formas promastigotas de L. infantum.

A realização do teste de potencial citotóxico dos derivados- tiossemicarbazonicos feito através da técnica de MTT, sendo um dos principais parâmetros que deve ser estudado e considerado no desenvolvimento de uma nova molécula com atividade biológica, pois a molécula deve ser mais seletiva ao parasito do que as células do hospedeiro (LIÑARES et al., 2006).

Os derivados foram capazes de induzir alguma toxidade nas células vero, havendo uma variação entre os compostos testados, sendo o composto LQIT/PR-10 o mais tóxico com a CC50 de 17,06 µM e o composto menos tóxico foi o LQIT/PR-05 com CC50 de 59,90µM. Os demais compostos apresentaram CC50 entre 17,33 e 46,38. A anfotericina B foi o fármaco padrão utilizado e apresentou CC50 de 97,63 µM.

Os novos derivados indólicos-tiossemicarbazônicos foram utilizados para realizar o ensaio in vitro, com o objetivo de identificar os compostos mais promissores. Testes com modelos animais são de fundamental importância na investigação para o desenvolvimento de medicamentos eficazes, mas novos compostos candidatos a fármacos necessitam de uma seleção prévia através de ensaios in vitro (DRUILHE et al., 2002).

Analisando os resultados os compostos LQIT/PR foram capazes de inibir as formas promastigotas, com valores de IC50 que variam de 4,36 a 23,25 µM,

sendo os resultados mais significativos contra as formas de L. infantum as moléculas LQIT/PR-02 e LQIT/PR-09 com valores de IC50 de 5,60 µM e 4,36 µM, respectivamente (Tabela 1). Foi observado que o derivado LQIT/PR-09 obteve uma inibição de 100% das formas promastigotas nas concentrações de 60,19; 28, 89 e 15,16 µM após 48 e 72 horas.

Tabela 2: Atividade leishmanicida in vitro dos derivados indólicos- tiossemicarbazonicos sobre promastigotas de L. infantum.

Composto IC50 µg/mL µM LQIT/PR-01 2,37±0,2 6,12 LQIT/PR-02 2,17±0,3 5,60 LQIT/PR-03 3,52±0 8,43 LQIT/PR-04 3,73±0,1 8,93 LQIT/PR-05 9,37±0,4 23,35 LQIT/PR-06 4,60±0,6 11,46 LQIT/PR-07 5,18±0,1 16,70 LQIT/PR-08 4,19±0,1 13,51 LQIT/PR-09 1,81±0 4,36 LQIT/PR-10 4,97±0,4 11,97 Anfotericina B* 0,043±0,03 0,05

Legenda: IC50 – concentração que inibe 50% do crescimento das formas promastigotas de L. infantum

*Fármaco usado como referência nos testes in vitro.

Na avaliação leishmanicida foi verificado a eficácia dos derivados indólicos-tiossemicarbazonicos sobre as formas promastigotas de L. infantum. Através da razão entre a CC50 e a IC50 foi possível determinar o índice de seletividade (IS). Os compostos que apresentaram ser mais seletivos ao parasito do que as células de mamíferos, foram os mesmos que apresentaram a melhor valor de IC50, os derivados LQIT/PR-02 e LQIT/PR-09 apresentando IS de 4,91 e 3,98 respectivamente, entretanto outros compostos destacamos também o LQIT/PR-01 que apresentou valor de IS de 3,08 .

PR-02

Tabela 3: Análise do Índice de seletividade dos derivados indólicos- tiossemicarbazonicos. Composto µM IC50 CC50 IS LQIT/PR-01 6,12 18,84 3,08 LQIT/PR-02 5,60 27,52 4,91 LQIT/PR-03 8,43 27,86 3,30 LQIT/PR-04 8,93 21,44 2,40 LQIT/PR-05 23,35 59,90 2,56 LQIT/PR-06 11,46 26,04 2,27 LQIT/PR-07 16,70 31,42 1,88 LQIT/PR-08 13,51 46,38 3,43 LQIT/PR-09 4,36 17,33 3,98 LQIT/PR-10 11,97 17,06 1,43 Anfotericina B 0,05 105.7 2114

Legenda: IC50 – concentração que inibe 50% do crescimento das formas promastigotas de L.

infantum; CC50 – concentração capaz de causar a perda da viabilidade em 50% das células

Vero; IS (Índice de seletividade) – CC50 Vero/IC50 Promastigotas

Os compostos avaliados neste estudo possuem como diferença estrutural a presença do núcleo indol substituído (5-CH3/7-Br; 5-Br/7-CH3) e a substituição presente no N4 da tiossemicarbazona. Foi possível observar que a

ordem do posicionamento dos grupos metil e bromo ligados ao indol não repercutem diretamente na atividade leishmanicida como observado na tabela 2, sendo o efeito da atividade biológica atribuída ao substituinte do N4.

PR-02

Em relação ao R1, a presença dos substituintes fenil (LQIT/PR-01 e LQIT/PR-02), metóxi-fenil (LQIT/PR-03 e LQIT/PR-04) e etil-fenil (LQIT/PR-09) ligados ao N4 da tiossemicarbazona demonstram a importância desses grupos

químicos para o aumento da atividade leishmanicidas MELLOS et al. (2015) demostraram em seu trabalho que tiossemicarbazonas não substituídas no N4 (NH2) não obtiveram bons resultados na atividade leishmanicida ressaltando assim a importância da substituição com grupo aromático nessa porção da molécula, assim como evidenciado em nosso estudo, onde os compostos PR- 07 e PR-08 foram fracamente ativos contra formas promastigotas de L.

infantum. Estudos de MANZANO et al. (2016), demostram também que

tiossemicarbazona substituídas com compostos aromáticos são mais ativas nas atividades biológicas.

Os compostos LQIT/PR-09 e LQIT/PR-02 foram utilizados para realização da microscopia eletrônica de varredura com o objetivo de avaliar ação do composto sobre a morfologia e membrana das formas promastigotas de L. infantum. As moléculas foram incubadas em presença dos compostos nas concentrações correspondentes a 1 e 2x IC50 por 72 horas e então processadas como de rotina para microscopia eletrônica de varredura. Nas células sem tratamento a microscopia mostrou as promastigota com forma e tamanho característicos (corpo celular alongado e flagelo grande). A anfotericina B foi capaz de causar destruição maciça de todas as formas promastigotas, causando desintegração dos parasitos. Para os compostos de interesse deste estudo, foi evidenciado que em ambas as concentrações adotadas para esse experimento, os compostos foram capazes de causar danos à membrana das formas evolutivas promastigotas de L. infantum. O LQIT/PR-09 causou perda e /ou diminuição do flagelo além de causar arredondamento do corpo celular. O LQIT/PR-02, além dos danos causados pelo PR-09, este também foi capaz de causar destruição do corpo celular das formas promastigotas de L. infantum. (Figura 15)

Figura 15: Microscopia eletrônica de varredura de formas promastigotas de L. infantum.

Legenda: a- Células não tratadas; b- parasito tratado com 1x IC50 do composto PR-09; c-

parasito tratado com 1x IC50 do composto PR-02; d- Controle tratado com a Anfotericina B

(fármaco padão).

Alterações morfológicas no parasito também foram evidenciadas no trabalho de Britta et al. (2015), onde as formas promastigotas tratadas com derivados tiossemicarbazonicos mostram alterações na forma, tamanho e desintegração celular em parasitos, assim como foi observado nesse trabalho

6 CONCLUSÕES

 Os derivados indólicos-tiossemicarbazonicos sintetizados, obtiveram metodologia satisfatória, síntese acessíve le bons rendimentos. Além disso os compostos tiveram suas estruturas elucidadas e a triagem famacológica realizada, fornecendo resultados em relação a estrutura atividade.

 Os estudos da citotoxicidade mostraram que os derivados indólicos- tiossemicarbazonicos foram pouco citotóxicos, onde os compostos LQIT/ PR-05 apresentou valor de CC50 de 59,90 µM , os demais compostos apresentou valores de CC50 entre 17,06 µM e 46,38 µM;

 O resultado da atividade biológica dos derivados sobre as formas promastigotas, mostrou que todos apresentaram potencial leishmanicida , sendo o LQT/PR-02 e LQT/PR-09 as moléculas com os melhores resultados com respectivo IC50 de 5,60 e 4,36 µM, mostrando que essas moléculas possuem atividade biológica promissora.

 Para corroborar com esses resultados promissores, na microscopia eletrônica de varredura foi observado a mudança na morfologia do corpo e alterações no flagelo dos parasitos tratados com os compostos o LQT/PR-02 e LQT/PR-09, possibilitando uma futura investigação do mecanismo de ação dessas moléculas.

REFERÊCIAS

ALTAMIRANO-ENCISO, A. J.; MARZOCHI, M. C. A.; MOREIRA, J. S.; SHUBACHI, A. O.; MARZOCH, K. B. F. Sobre a origem e dispersão das leishmanioses cutânea e mucosa com base em fontes históricas pré e pós- colombianas. História, Ciências, Saúde-Manguinhos, v. 10, n. 3, 2003.

AMATO, V. S.; TUON, F. F.; BACHA, H. A.; NETO, V. A.; NICODEMO, A. C. Mucosal leishmaniasis: current scenario and prospects for treatment. Acta tropica, v. 105, n. 1, p. 1-9, 2008.

ANDRADE, C. R.; KIDO, E. A.; LUNA, L.K.S.; MELO, M.A.; BALBINO, V.Q. LEISHMANIOSE Manual on-line.Universidade Federal da Pernambuco, 2006. Em:<https://www.ufpe.br/biolmol/LeishmaniosesApostila_on_line/origem_classif icacao.htm> 17 de novembro de 2015.

ASHFORD, R. W. The leishmaniases as emerging and reemerging zoonoses. International Journal for Parasitology, v. 30, n. 12-13, p. 1262-81, 2000.

ASSIS, T. S. M. D.; BRAGA, A. S. D. C.; PEDRAS, M. J.; BARRAL, A. M. P.; SIQUEIRA, I. C. D.; COSTA, C. H. N.; ...CALDAS, A. D. J. M. Validação do teste imunocromatográfico rápido IT-LEISH® para o diagnóstico da leishmaniose visceral humana. Epidemiologia e Serviços de Saúde, v. 17, n. 2, p. 107-116, 2008.

ARIAS, J. R.; MONTEIRO, P. S.; ZICKER, F. The reemergence of visceral leishmaniasis in Brazil. Emerging infectious diseases, v. 2, n. 2, p. 145, 1996.

ARRUDA, M.M.Leishmanioses. Conselho Regional de Medicina Veterinária do Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul. Manual de Zoonoses-Programa de Zoonoses Região Sul, v. 1, n. 2, p. 68-90, 2010.

BACELLAR, O.; CARVALHO, E. M. Imunopatogênese da Leishmaniose Visceral. Gazeta Médica da Bahia. V. 75, n.1, p.24-34. 2005.

BAILEY, M. S.; LOCKWOOD, D. N. Cutaneous leishmaniasis. Clinics in Dermatology, v. 25, n. 2, p.203-211. 2007.

BALAÑA-FOUCE, R.; REGUERA, R.M; CUBRÍA, J.C.; ORDÓÑEZ, D. The pharmacology of leishmaniasis. General Pharmacology, v.30, n.4, p. 435-443. 1998.

BASANO, S. A.; CAMARGO, L. M. A. Leishmaniose tegumentar americana: histórico, epidemiologia e perspectivas de controle. Rev. bras. epidemiol, v. 7, n. 3, p. 328-337, 2004.

BENBROOK, D. M.; MADLER, M. M.; SPRUCE, L. W.; BIRCKBICHLER, P. J.; NELSON, E. C.; SUBRAMANIAN, S.; ... & WANG, W. Biologically active heteroarotinoids exhibiting anticancer activity and decreased toxicity. Journal of medicinal chemistry, v. 40, n. 22, p. 3567-3583, 1997.

BERALDO, H. Semicarbazonas e tiossemicarbazonas: o amplo perfil farmacológico e usos clínicos. Química Nova, v. 27, n. 3, p. 461-471, 2004.

BLACKWELL, J. M. Leishmaniasis epidemiology: all down to the DNA. Parasitology, London, v. 104, p. S19–S34, 1992.

BRASIL, Ministérios da Saúde. Manual de vigilância e controle da leishmaniose visceral. 1 ed. Brasília: Ministérios da Saúde, 2014 a.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Leishmaniose visceral: recomendações clínicas para redução da letalidade. – Brasília : Ministério da Saúde, 2014 b.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana, 2 ed., 2010.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de vigilância e controle da leishmaniose visceral. Brasília: Ministério da Saúde; 2006.Brasília, 2006.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana, 2 ed., 2007.

BRITTA, E.A.; SILVA, A.P.; UEDA-NAKAMURA, T.; DIAS-FILHO, B.P.; SILVA, C.C.; SERNAGLIA, R.L.; NAKAMURA, C.V. Benzaldehyde thiosemicarbazone derived from limonene complexed with copper induced mitochondrial dysfunction in Leishmania amazonensis. PloS one, v. 7, n. 8, p.41440, 2012.

BRITTA, E. A., SCARIOT, D. B., FALZIROLLI, H., UEDA-NAKAMURA, T., SILVA, C. C., DIAS FILHO, B. P., NAKAMURA, C. V. Cell death and ultrastructural alterations in Leishmania amazonensis caused by new

compound 4-Nitrobenzaldehyde thiosemicarbazone derived from S-

limonene. BMC microbiology, , 236, 2015.

BOCEDI, A.; GRADONI, L.; MENEGATTI, E.; ASCENZI, P. Kinetics of parasite cysteine proteinase inactivation by NO-donors. Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 35, p. 710-718, 2004.

CAMARGO, L. M. A.; BARCINSKI, M. A. Leishmanioses, Feridas bravas e Kalazar. Ciência e Cultura, Endemias/Artigos, São Paulo 55(1): 34-37, 2003.

CAPUTTO, M.E.; FABIAN, L.E.; BENÍTEZ, D.; MERLINO, A.; RÍOS, N.; CERECETTO, H.; MOLTRASIO, G.Y.; MOGLIONI A.G.; GONZÁLEZ, M.; FINKIELSZTEIN L.M. Thiosemicarbazones derived from 1-indanones as new

anti-Trypanosoma cruzi agents. Bioorganic & medicinal chemistry, v. 19, n. 22, p. 6818-6826, 2011.

CARVALHO, P.B; ARRIBAS, M.A.G.; FERREIRA, E.I. Leishmaniasis. What do we know about its chemotherapy? Revista brasileira de ciências farmacêuticas, São Paulo, v. 36, p. 69- 96, 2000.

CASAS, J. S., GARCIA-TASENDE, M. S., & SORDO, J. Main group metal complexes of semicarbazones and thiosemicarbazones. A structural review.Coordination Chemistry Reviews, v. 209, n. 1, p. 197-261, 2000.

CAVALCANTE, I. J. M. Aspectos epidemiológicos da leishmaniose visceral no Brasil de 2011 a 2011, no estado do Ceará de 2007 a 2011 e perfil da adenosina desaminase em pacientes acometidos pela doença. Tese de Doutorado, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, UFCE. 2014.

CHAWLA, B.; MADHUBALA, R. Drug targets in Leishmania. Journal of Parasitic Diseases, v. 34, n. 1, p. 1-13, 2010.

COSTA, D. L.; CARREGARO, V.; LIMA-JÚNIOR, D. S.; SILVA, N. M.; MILANEZI, C. M.; CARDOSO, C. R.; GIUDICE, A.; JESUS, A. R.; CARVALHO, E. M.; ALMEIDA, R. P.; SILVA, J. S.. BALB/c mice infected with antimony treatment refractory isolate of Leishmania braziliensis present severe lesions due to IL-4 production. PloS Neglected Tropical Diseases, v.5, n. 3, p. 965, 2011.

DANTAS-TORRES, F.; BRANDÃO-FILHO, S. P. Expansão geográfica da leishmaniose visceral no Estado de Pernambuco. Rev Soc Bras Med Trop, v. 39, n. 4, p. 352-356, 2006.

DESJEUX, P. Leishmaniasis. Nature reviews microbiology, London, v. 2, n.9, p. 692 - 693, 2004.

DESJEUX, P. Leishmaniasis: public health aspects and control.Clinics in dermatology, v. 14, n. 5, p. 417-423, 1996.

DE OLIVEIRA, J. F., DA SILVA, A. L., VENDRAMINI-COSTA, D. B., DA CRUZ AMORIM, C. A., CAMPOS, J. F., RIBEIRO, A. G., DE LIMA, M. D. C. A. Synthesis of thiophene-thiosemicarbazone derivatives and evaluation of their in vitro and in vivo antitumor activities. European journal of medicinal

chemistry, 104, 148-156, 2015.

DODD, R.H.; OUANNES, C.; ROBERT-GERO, M.; POTIER, P. Hybrid molecules: Growth inhibition of leishmania donovani promastigotes by thiosemicarbazones of 3-carboxy-. beta.-carbolines. Journal of medicinal chemistry, v. 32, n. 6, p. 1272-1276, 1989.

DOCAMPO, R.; MORENO, S. N. The acidocalcisome as a target for chemotherapeutic agents in protozoan parasites. Current Pharmaceutical Design, Shipho, v.14, n.9, p.882-888, 2008.

DON, R.; CHATELAIN, E. Drug discovery for neglected diseases: view of a public–private partnership. Antiparasitic and antibacterial drug discovery: from molecular targets to drug candidates, p. 33-43, 2009.

DORLO, T. P. C.; BALASEGARAM, M.; BEIJNEN, J. H.; DEVRIES, P. J. “MILTEFOSINE: A review of its Pharmacology and Therapeutic Efficacy in theTreatment of Leishmaniasis,” J. Antimicrob. Chemother., vol. 67, no. 11, pp.2576–2597, 2012.

DRUILHE, P.; HAGAN, P.; ROOK, G. A.W. The importance of models of infection in the study of disease resistance. Trends in microbiology, v. 10, n. 10, p. s38-s46, 2002.

DU, X.; GUO, C.; HANSELL, E.; DOYLE, P.S.; CAFFREY, C.R.; HOLLER, T.P.; MCKERROW, J.H.; COHEN, F. Synthesis and structure-activity relationship

study of potent trypanocidal thio semicarbazone inhibitors of the trypanosomal cysteine protease cruzain. Journal of Medicinal Chemistry, v. 45, p. 2695-2707, 2002.

ESTADOS UNIDOS DA AMERICA - EUA.Departamento de Saúde e Serviços Humanos. Institutos Nacionais de Saúde EUA. Instituto nacional de alergia e

doenças infecciosas.2008. Em

<http://www.niaid.nih.gov/topics/leishmaniasis/pages/lifecycle.aspx > 17 de Novembro de 2015.

FEITOSA, M. M. Avaliação clínica de animais naturalmente infectados. Anais do Primeiro Fórum sobre Leishmaniose Visceral Canina. Jaboticabal: Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, Universidade Estadual Paulista, p. 6-9, 2006.

FEITOSA, M. M. et al. Aspectos clínicos de cães com leishmaniose visceral no município de Araçatuba - São Paulo (Brasil). Clinica Veterinária, São Paulo, ano 5, v. 28, p. 36–44. 2000.

FISA, R.; RIERA, C., GALLEGO, M.; MANUBENS, J.; PORTUS, M. Nested PCR for diagnosis of canine leishmaniosis in peripheral blood, lymph node and bone marrow aspirates. Veterinary parasitology, v. 99, n. 2, p. 105-111, 2001.

FRÉZARD, F.; DEMICHELI, C.; RIBEIRO, R.R. Pentavalent Antimonials: New Perspectives for Old Drugs. Molecules, 14, p. 2317-2336. 2009.

GARNIER T.; CROFT S. L. Topical treatment for cutaneous Leishmaniasis. Current Opinion in Investigational Drugs, v.3, n.4, 2002.

GENOVA, P.; VARADINOVA, T.; MATESANZ, A. I.; MARINOVA, D.; SOUZA, P. Toxic effects of bis (thiosemicarbazone) compounds and its palladium (II) complexes on herpes simplex virus growth. Toxicology and applied pharmacology, v. 197, n. 2, p. 107-112, 2004.

GLINMA, B.; KPOVIESSI, S.D.; GBAGUIDI, F.A.; KAPANDA, C.N.; BERO, J.; QUETIN-LECLERCQ, J.; MOUDACHIROU, M.; POUPAERT, J.; ACCROMBESSI, G.C.; GACHOMO, E.W.; BABA-MOUSSA, L.; KOTCHONI, S.O. Trypanocidal and cytotoxic evaluation of synthesized thiosemicarbazones as potential drug leads against sleeping sickness. Molecular biology reports, v. 41, n. 3, p. 1617-1622, 2014.

GLISONI; R. J., CUESTAS; M. L., MATHET, V. L.; OUBIÑA, J. R.; MOGLIONI, A. G.; SOSNIK, A. Antiviral activity against the hepatitis C virus (HCV) of 1- indanone thiosemicarbazones and their inclusion complexes with hydroxypropyl-β-cyclodextrin. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 47, n. 3, p. 596-603, 2012.

GONTIJO, C.M.F.; MELO, M.N. Leishmaniose visceral no Brasil: quadro atual, desafios e perspectivas. Revista Brasileira de Epidemiologia, v.7, n.3, p. 338- 349, 2004.

GOTO, H.; LINDOSO, J. A. L. Current diagnosis and treatment of cutaneous and mucocutaneous Leishmaniasis. Expert Review of Anti Infective Therapy. v.8, n.4, p.419-433, 2010.

GONTIJO, B.; CARVALHO, M. L.R. Leishmaniose tegumentar americana. Rev Soc Bras Med Trop, v. 36, n. 1, p. 71-80, 2003.

HANDMAN, E. Cell biology of Leishmania. Advances in Parasitology, London, v.44, p.1-39, 2000.

HANG, H. C.; BERTOZZI, C. R. Chemoselective approaches to glycoprotein assembly. Accounts of chemical research, v. 34, n. 9, p. 727-736, 2001.

HARHAY, M. O. Urban parasitology: visceral leishmaniasis in Brazil. Trends in parasitology, Oxford, v. 27, n.9, p. 403-409, 2011.

HERNANDES, M. Z. et al. Studies toward the structural optimization of novel thiazolylhydrazone-based potent antitrypanosomal agents. Bioorganic & MedicinalChemistry, Oxford, v. 18, p. 7826–7835, 2010.

HUSSAIN, H.; AL-HARRASI, A.; AL-RAWAHI, A.; GREEN, I. R.; GIBBONS, S. Fuitful decade for antileishmanial compounds from 2002 to late 2011. Chemical Reviews, v. 114, p. 10369-10428, 2014.

IKONOMOPOULOS, J.; KOKOTAS, S.; GAZOULI, M.; ZAVRAS, A.; STOITSIOU, M.; & GORGOULIS, V. G. Molecular diagnosis of leishmaniosis in dogs: comparative application of traditional diagnostic methods and the proposed assay on clinical samples. Veterinary Parasitology, v. 113, n. 2, p. 99- 113, 2003.

JOSEPH, M.; KURIAKOSE, M.; KURUP, M. P.; SURESH, E.; KISHORE, A.; BHAT, S. G. Structural, antimicrobial and spectral studies of copper (II) complexes of 2-benzoylpyridine N (4)-phenyl thiosemicarbazone.Polyhedron, v. 25, n. 1, p. 61-70, 2006.

KAYE, P.; SCOTT, P. Leishmaniasis: complexity at the host-pathogen interface. Nature Reviews Microbiology, London, v. 11, n. 9, p.604-615, 2011.

KHAN, S. A.; ASIRI, A. M.; AL-AMRY, K.; MALIK, M. A. Synthesis, Characterization, Electrochemical Studies, and In Vitro Antibacterial Activity of Novel Thiosemicarbazone and Its Cu (II), Ni (II), and Co (II) Complexes. The Scientific World Journal, v. 2014, 2014.

KRAUSPENHAR, C.; BECK, C.; SPEROTTO, V.; SILVA, A. A. D.; BASTOS, R.; RODRIGUES, L. Leishmaniose visceral em um canino de Cruz Alta, Rio Grande do sul, Brasil. Ciênc. rural, v. 37, n. 3, p. 907-910, 2007.

LAINSON, R.; SHAW, J.J. NEW WORLD LEISHMANIASIS. TOPLEY AND WILSON'S MICROBIOLOGY AND MICROBIAL INFECTIONS, 2005.

LAGES, R. C.; CASTRO, J. A. F.; MONTE, S. J. H.; MONTE NETO, J. T.; ANDRADE, H. M. Leishmaniose visceral e transplante renal: relato de caso, estudo prospectivo de doadores e receptores e proposta de diagnóstico precoce da infecção em área endêmica. Jornal Brasileiro de Nefrologia, v. 26, p. 51-56, 2004.

LEONTIDES, L. S.; SARIDOMICHELAKIS, M. N.; BILLINIS, C.; KONTOS, V.; KOUTINAS, A. F.; GALATOS, A. D.; MYLONAKIS, M. E. A cross-sectional study of Leishmania spp. infection in clinically healthy dogs with polymerase chain reaction and serology in Greece. Veterinary parasitology, v. 109, n. 1, p. 19-27, 2002.

LI, J.; LUO, X.; WANG, Q.; ZHENG, L. M.; KING, I.; DOYLE, T. W.; CHEN, S. H. Synthesis and biological evaluation of a water soluble phosphate prodrug of 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone (3-AP). Bioorganic & medicinal chemistry letters, v. 8, n. 22, p. 3159-3164, 1998.

LIMA, E.B.; MOTTA, J.O.C.; PORTO, C.; SAMPAIO, R.M.R. Tratamento da leishmaniose tegumentar americana. Anais Brasileiros de Dermatologia, v.82, n.2, p. 111-124. 2007.

LIÑARES, G. E. G.; RAVASCHINO, E. L.; RODRIGUEZ, J. B. Progresses in the Field of Drug Design to Combat Tropical Protozoan Parasitic Diseases. Current Medicinal Chemistry, Schiphol, v. 13, p. 335-360, 2006.

LISBOA, J. L. C.; COSTA, G. S.; RAMOS, E. M. L. S.; ARAÚJO, A. R.; SOUZA, V. M. P. Determinantes letais contribuintes para óbitos por leishmaniose visceral. Revista Estatística, UFOP, V. 3, p. 358-363. 2014.

MACHADO, C. M.; MARTINS, T. C.; COLTURATO, I.; LEITE, M. S.; SIMIONE, A. J.; SOUZA, M. P.; MAUAD, M. S.; COLTURATO, V. R. Epidemiology of neglected tropical diseases in transplant recipients. Review of the literature and

experience of a brazilian HSCT Center. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, v.51, n.6, p.309-324, 2009.

MANZANO, J. I., COCHET, F., BOUCHERLE, B., GÓMEZ-PÉREZ, V., BOUMENDJEL, A., GAMARRO, F., & PEUCHMAUR, M. Arylthiosemicarbazones as antileishmanial agents. European Journal of

Medicinal Chemistry, v. 123, p. 161-170, 2016.

MENDONÇA, T. A. (2007). Síntese e avaliação das atividades anti-Toxoplasma gondi e antimicrobiana de benzaldeído 4-fenil-3-tiossemicarbazonas e derivados 2 [(fenilmetileno) hidrazono]-3-fenil-4-tiazolidinona-5- substituídos,2007.

MICHELETTI, A. C.; BEATRIZ, A. Progressos recentes na pesquisa de compostos orgânicos com potencial atividade leishmanicida. Revista Virtual de Química, v. 4, n. 3, p. 268-286. 2012.

MANETTI, F.; CORELLI, F.; BIAVA, M.; FIORAVANTI, R.; PORRETTA, G. C.; BOTTA, M. Building a pharmacophore model for a novel class of antitubercular compounds. Il Farmaco, v. 55, n. 6, p. 484-491, 2000.

MELOS, J. L. R.; TORRES-SANTOS, E. C.; FAIÕES, V. D. S.; DEL CISTIA, C. D. N.; SANT'ANNA, C. M. R.; RODRIGUES-SANTOS, C. E.; ECHEVARRIA, A. Novel 3, 4-methylenedioxyde-6-X-benzaldehyde-thiosemicarbazones: Synthesis and antileishmanial effects against Leishmania amazonensis. European journal of medicinal chemistry, v. 103, p. 409-417, 2015.

MIRANDA, G. M. D. Leishmaniose visceral em Pernambuco: a influência da urbanização e da desigualdade social. 2008.

MINODIER, P., & PAROLA, P. (2007). Cutaneous leishmaniasis

MONTEIRO, E.M.; SILVA, J.C.F.; COSTA, R.T.; COSTA, D.C.; BARATA, R.A.; PAULA, E.V.; MACHADO-COELHO, G.L.L.; ROCHA, M.F.; FORTES-DIAS, C.L.; DIAS, E.S. Leishmaniose visceral: estudo de flebotomíneos e infecção canina em Montes Claros, Minas Gerais. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, v. 38, n. 2, p. 147-152, 2005.

MOTTRAM, J. C.; COOMBS, G.H.; ALEXANDER, J. Cysteine peptidases as virulence factors of Leishmania. Current opinion in microbiology, v. 7, n. 4, p. 375-381, 2004.

MURRAY, H. W.; BERMAN, J. D.; DAVIES, C. R.; SARAVIA, N. G. Advances in leishmaniasis. The Lancet, v. 366, n. 9496, p. 1561-1577, 2005.

MUTHUKUMAR, V. A.; GEORGE, S.; VAIDHYALINGAM, V. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 1-(1-((Substituted) methyl)-5-methyl-2- oxoindolin-3-ylidene)-4-(substituted pyridin-2-yl) thiosemicarbazide. Biological and Pharmaceutical Bulletin, v. 31, n. 7, p. 1461-1464, 2008.

NAGLE, A. S., KHARE, S., KUMAR, A. B., SUPEK, F., BUCHYNSKYY, A., MATHISON, C. J., MOLTENI, V. (2014). Recent developments in drug discovery for leishmaniasis and human African trypanosomiasis. Chemical

reviews, 114(22), 11305-11347.

NEVES, D. P. Parasitologia humana.12 ed. São Paulo, Atheneu.2011.

NOMIYA, K.; SEKINO, K.; ISHIKAWA, M.; HONDA, A.; YOKOYAMA, M.; KASUGA, N. C.; ...ONODERA, K. Syntheses, crystal structures and antimicrobial activities of monomeric 8-coordinate, and dimeric and monomeric 7-coordinate bismuth (III) complexes with tridentate and pentadentate thiosemicarbazones and pentadentate semicarbazone ligands. Journal of inorganic biochemistry, v. 98, n. 4, p. 601-615, 2004.

NUNES, C.M.; DIAS, A.K.; GOTTARDI, F.P.; PAULA, H.B.; AZEVEDO, M.A.; LIMA, V.M.; GARCIA, J.F. Avaliação da reação em cadeia pela polimerase para diagnóstico da leishmaniose visceral em sangue de cães. Revista Brasileira de Parasitologia Veterinária, v.16, n.1, p. 5-9, 2007.

OBSERVATÓRIO NACIONAL DAS LEISHMANIOSES (ONLEISH).2015 Em <http://www.onleish.org/index.php?article=27&visual=3> 17 de novembro de 2015.

ORGANIZACIÓN PANAMERICANA DE LA SALUD (OPS/OMS).

Leishmaniasis: Informe epidemiológico de las Américas, 2016.

PASTORINO, A. C.; JACOB, C. M .A.; OSELKA, G. W. Leishmaniose visceral: aspectos clínicos e laboratoriais. Journal of Pediatrics, v. 78, n.2, p.120-127. 2002.

PECÓUL, B.; ALVARADO, J. Enfermedades de la pobreza, enfermedades tropicales desatendidas. v. 7, p. 75-84, 2014.

PEDROSA, C. M.; ROCHA, E. M. Clinical and epidemiological aspects of visceral leishmaniasis in children up to 15 years of age in Alagoas, Brasil. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical v.37, n.4.p.300-304. 2004.

PERVEZ, H., MANZOOR, N., YAQUB, M., & KHAN, K. M. 5-Nitroisatin-derived thiosemicarbazones: potential antileishmanial agents. Journal of enzyme

inhibition and medicinal chemistry, 29(5), p. 628-632. 2014.

PAIVA, B. R.; PASSOS, L. N.; FALQUETO, A.; MALAFRONTE, R. D. S.; ANDRADE JR, H. F. D. Single step polymerase chain reaction (PCR) for the diagnosis of the Leishmania (Viannia) subgenus. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, v. 46, n. 6, p. 335-338, 2004.

PANICO, R.; POWELL, W. H.; RICHER, J. C.; eds.; IUPAC – Nomenclature of

organic compounds; Blackwell: London, 1993.

PALADIN LABS INC. “Application for Inclusion of Miltefosine on WHO ModelList

of Essential Medicines.”, 2010. EM

<http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/18/applications/Milt efosine_application.pdf.>Accesso: 03 de setembro de 2015;

PAVAN, F. R.; MAIA, P. I. D. S.; LEITE, S. R.; DEFLON, V. M.; BATISTA, A. A.; SATO, D. N.; ... LEITE, C. Q. Thiosemicarbazones, semicarbazones, dithiocarbazates and hydrazide/hydrazones: Anti–Mycobacterium tuberculosis activity and cytotoxicity. European journal of medicinal chemistry, v. 45, n. 5, p. 1898-1905, 2010.

PASSOS, S.; CARVALHO, L. P.; ORGE, G.; JERONIMO, S. M.; BEZERRA, G.; SOTO, M.; ... CARVALHO, E. M. Recombinant Leishmania antigens for serodiagnosis of visceral leishmaniasis. Clinical and diagnostic laboratory immunology, v. 12, n. 10, p. 1164-1167, 2005.

QUEIROZ, M.J.; ALVES, J.G.; CORREIA, J.B. Visceral leishmaniasis: clinical and epidemiological features of children in an endemic area. Journal of Pediatrics, v.80, n.2, 141-146, 2004.

RABÊLO, J. M. M. Flebótomos vetores das leishmanioses (Manual para técnicos e profissionais de saúde). São Luís: Universidade Federal do Maranhão, 1999.

RAJASEKARAN, R.; CHEN, Y.P. P. Potential therapeutic targets and the role of technology in developing novel antileishmanial drugs.Drug discovery today, v. 20, n. 8, p. 958-968, 2015.

RATH, S.; TRIVELIN, L. A.; IMBRUNITO, T. R.; TOMAZELA, D. M.; JESUS, M. N.; MARZAL, P. C.; ANDRADE JUNIOR, H. F.; TEMPONE, A. G. Antimoniais

empregados no tratamento da leishmaniose: estado da arte. Química nova, São Paulo, v. 26, n. 4, p. 550-555, 2003.

REY, L. Parasitologia. 3 ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan 2010.

ROBERTSON, C. D.; COOMBS, G.H. Cathepsin B-like cysteine proteases of Leishmania mexicana. Molecular and biochemical parasitology, v. 62, n. 2, p. 271-279, 1993.

ROJAS, R., VALDERRAMA, L., VALDERRAMA, M., VARONA, M. X.,

OUELLETTE, M., & SARAVIA, N. G. Resistance to antimony and treatment

failure in human Leishmania (Viannia) infection. Jounal of Infectious Diseases, v.193, p.1375–1383, 2006.

SCHNEIDE , P. BO DIE C., ET ES, . “Membrane Proteins andEnzymes of Leishmania.,” Subcell. Biochem., vol. 18, pp. 39–72, 1992.

SANTOS, T. A. B.; YOSHIOKA, M. K.; MIYAGUI, M. L. Leishmaniose visceral.

Dans le document The DART-Europe E-theses Portal (Page 30-0)