Uma das formas mais simples de obtenção das tiossemicarbazonas se dá pela reação de condensação equimolar de um derivado carbonilado (aldeído ou cetona), com tiossemicarbazidas em meio alcoólico sob refluxo, e com quantidades catalíticas de ácido (Esquema 1). Esta reação é muito utilizada pelo fato de possuir alta quimiosseletividade e rapidez apresentando geralmente altos rendimentos 72,73. As tiossemicarbazonas são geralmente obtidas como misturas de isômeros E e Z, no estado sólido, havendo, em solução, isomerização da configuração Z para E, devido a uma maior estabilidade termodinâmica.
R≠H Isômero Z Isômero E
Dyego Revorêdo de Carvalho Silva
Esquema 1: Rota de obtenção de tiossemicarbazonas a partir de tiossemicarbazidas.
No ano de 1997, Gupta e Narayana, sintetizaram um derivado tiossemicarbazônico, partindo-se de outra tiossemicarbazona previamente sintetizada segundo metodologia acima descrita. Nesta nova metodologia, a 1-ciclohexilideno tiossemicarbazona, dissolvido em álcool (100mL), foi misturado a uma solução de indol 2,3- diona em água (150mL), produzindo o 1-ciclohexilideno-N (1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) tiossemicarbazona. A mistura foi refluxada em banho de água por 10 minutos, mostrando alto rendimento (88%)74.
Esquema 2: esquema da síntese do 1-ciclohexilideno-N (1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) tiossemicarbazona.
Mais tarde, em 1999, Castiñeiras e seu grupo de pesquisa publicaram em um de seus trabalhos o método de obtenção de duas bis-[N(4)-tiossemicarbazonas]. Estas foram
Isômero Z Isômero E Ts = Tiossemiarbazida; R = H ou metil; R1 e R2 = H, Aril ou Alquil H+
Dyego Revorêdo de Carvalho Silva preparadas a partir da reação, na proporção 2:1, do 1-fenilglioxal com uma dada tiossemicarbazida em solução de etanol e gotas de ácido sulfúrico 72.
Esquema 3: Rota sintética de bis-[N(4)-tiossemicarbazonas] a partir do 1-fenilglioxal.
Neste mesmo ano, Pandeya e colaboradores mostraram a síntese de tiossemicarbazonas através da reação equimolar de isatina (indol 2,3 diona) com N-[4-(4‘- clorofenil) tiazol-2-il] tiossemicarbazida. Ambos foram dissolvidos em etanol morno contendo 1mL de ácido acético glacial. A mistura ficou sob refluxo por 15 horas e o sólido resultante foi recristalizado uma mistura de etanol e clorofórmio, alcançando rendimento excelente de 94,6%73.
Esquema 4: Reação global da isatina com N-[4-(4‘-clorofenil) tiazol-2-il] tiossemicarbazida, produzindo tiossemicarbazona.
Já no ano de 2000, Tarasconi e seu grupo realizaram a síntese de tiossemicarbazonas através de uma reação de condensação de aldeídos naturais com a tiossemicarbazida, ambas em solução alcoólica a 95% (10mL), sob irradiação ultrassônica(40°) durante 1 hora. Este método visava aumentar a solubilidade dos reagentes e conseqüentemente o rendimento, chegando em alguns casos a 95% 75.
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Esquema 5: Rota sintética de tiossemicarbazonas a partir de aldeídos naturais ((3R)- (+) citronelal.
No ano de 2001, Klimova e seu grupo de pesquisa demonstraram a síntese de uma série de acetilferroceno- tiossemicarbazonas através da mistura de ferrocenilchalconas (Fc- chalconas) com tiossemicarbazida. A reação se processa com excesso de t-BuOK em isopropanol anidro(150mL) sob agitação e refluxo, durante cerca de 3-5 horas76.
Esquema 6: Rota sintética de novas tiossemicarbazonas a partir de ferrocenilchalconas.
Novas metil-piruvato TSCs foram descritas por Ferrari et al., 2001. Nessa metodologia fez-se reagir uma mistura de metil-piruvato e tiossemicarbazidas substituídas em etanol sob refluxo e borbulhamento de gás nitrogênio por 2 horas, obtendo rendimentos que variam de 58 a 76% 77.
Esquema 7: Rota de síntese de metil-piruvatos tiossemicarbazonas.
Em 2002, Labisbal e colaboradores, realizaram a síntese do composto pirazinaformamida N(4)-metiltiossemicarbazona, que serviria de produto de partida para a
Dyego Revorêdo de Carvalho Silva formação de complexos metálicos. Nesse trabalho, uma solução metanólica de cianopirazina foi deixada sob agitação por meia hora. Nesse tempo, foi então adicionado lentamente a N(4)- metiltiossemicarbazida em quantidades equimolares. Em seguida, mais 25 mL de metanol foram acrescidos a mistura, deixando-se refluxar por no mínimo 4 horas. Não foi mostrado o rendimento reacional 78.
Esquema 8: Rota de síntese do composto pirazinaformamida N(4)-metiltiossemicarbazona.
Aguirre et al., 2004 sintetizou tiossemicarbazonas oriundas de derivados do 5- nitrofuril. O 5-nitrofurfural ou 3-(5-nitrofurfuril) acroleina foram postas para reagir com derivados da tiossemicarbazida. A reação se procedeu a temperatura ambiente em tolueno seco, com alíquotas catalíticas de acido p-tolueno sulfônico (p-TsOH) (AGUIRRE et al., 2004)10.
Esquema 9: Rota de síntese do derivado tiossemicarbazônico da 3-(5-nitrofurfuril) acroleína.
Mais adiante, no ano de 2005, H. Chai e colaboradores descreveram a rota de síntese do derivado 1,3-difenil-4-(4‘-fluro)benzal-5-pirazolona-4-etil-TSC (DP4FBP–ETSC). Este foi obtido através da mistura de 1,3-difenil-4-(4‘-fluro)benzal-5-pirazolona com N(4)- etil tiossemicarbazida, em etanol (40mL) e ácido acético glacial (2mL), em refluxo por 6 horas sob agitação magnética. O rendimento da reação foi de 71%79.
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Esquema 10: Rota de síntese do composto 1,3-difenil-4-(4‘-fluro)benzal-5-pirazolona-4-etil tiossemicarbazona (DP4FBP–ETSC).
Também em 2005, Bolm demosntrou a síntese de várias de α-silil-substituidas tiossemicarbazonas para posterior ciclização. Nessa metodologia, reagiu-se um correspondente α-silil-ceto éster (10mmol) em solução de 100mL acetato de etila (EtOAc), com a tiossemicarbazida (20mmol). A suspensão foi agitada durante 1 hora a 50º C e filtrado após duas. Obteve rendimento de 84 %80.
Esquema 11: Rota de síntese de várias α-silil-substituidas tiossemicarbazonas.
Utilizando como produtos de partida derivados do 1-metil-2,6-diarilpiperidina-4-ona (0.01 mol) e a própria tiossemicarbazida (0.01 mol) em metanol (45 ml), Balasubramanian et
al., 2005 sintetizou uma série de 1-metil-2,6-diarilpiperidina-4-ona TSCs. Após adição de
quantidades catalíticas de um acido de força média e refluxo de 3 horas, obteve-se o produto desejado81.
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Esquema 12: Rota de síntese de uma série de 1-metil-2,6-diarilpiperidina-4-ona tiossemicarbazonas.
Karatas et al., 2006 obteve o composto (5-Bromobenzofuran-2-il)(3-metil-3- mesitilciclobutil) cetona-TSC fazendo-se reagir a tiossemicarbazida (10mmol) com (5- Bromobenzofuran-2-il)(3-metil-3-mesitilciclobutil) metanona (10mmol) em etanol seco (80mL) e ácido p-tolueno sulfônico (0,01g), sob refluxo por um período de 8 horas. Obteve rendimento de 85%, mesmo com a carbonila sofrendo um grande impedimento estérico82.
Esquema 13: Rota de síntese do composto (5-Bromobenzofuran-2-il)(3-metil-3-mesitilciclobutil) cetona tiossemicarbazona.
Cukurovali em 2006 preparou uma série de tiossemicarbazonas derivadas do salicilaldeído. A uma solução de tiossemicarbazida e ácido p-tolueno sulfônico metanol (50mL), foi adicionada lentamente uma solução de um apropriado salicilaldeído em 20 ml de etanol absoluto. Manteve-se a mistura em agitação magnética contínua e aquecimento de 60- 70ºC 83.
Dyego Revorêdo de Carvalho Silva
Esquema 14: Rota de síntese de tiossemicarbazonas oriundas de derivados do salicilaldeído.
No ano seguinte, Bondock demonstrou a síntese de TSC em duas etapas, sem a utilização da tiossemicarbazida. Na primeira etapa, fez-se reagir 1-cloro-3,4-dihidronaftaleno- 2-carboxaldeído com hidrato de hidrazina, originando o composto 1-((4-cloro-1,2- dihidronaftaleno-3-il)metileno) hidrazina, uma base de Schiff. Em seguida, essa base de Schiff foi posta para reagir com uma solução de fenil- isotiocianato em dioxano fervente, chegando enfim a respectiva tiossemicarbazona. A mistura ficou sob refluxo e agitação por 1 hora, obtendo rendimento de 77%84. Esta metodologia, além de apresentar bom rendimento, mostra-se basante versátil quimicamente, visto que torna possível sintetizar inúmeras tiossemicarbazonas, partindo-se de isotiocianatos e hidrazinas com diferentes substituintes.
Esquema 15: Rota de síntese de tiossemicarbazonas a partir de hidrazinas
Matesanz e grupo, 2007, realizaram a síntese de bis-tiossemicarbazonas através da reação do 3,5´diacetil-1,2,4-triazol (1,6mmol), previamente sintetizado, com a 4-etil- tiossemicarbazida (3,2mmol), ambas em solução metanólica. A mistura ficou em refluxo por no mínimo 6 horas 85.
Dyego Revorêdo de Carvalho Silva Mais a frente, no ano de 2008, Khan mostrou a síntese de uma série de tiossemicarbazonas esteroidais. Estas foram obtidas a partir da reação uma solução etanólica de ciclopentil, ciclohexil e ciclooctil tiossemicarbazidas, na presença de algumas gotas de HCl, com uma solução também alcoólica de cetonas esteroidais. A mistura ficou em aquecimento (60ºC) e agitação magnética por 5 horas, obtendo altos rendimentos86.
Esquema 17: Rota de síntese de tiossemicarbazonas esteroidais.
Núñez-Montenegro et al., 2008 demonstrou a síntese de uma série de 2-etoxi-3- metoxi-benzaldeído TSC fazendo-se reagir uma solução aquosa(15mL) de tiossemicarbazidas N(4)-substituidas com uma solução metanólica (15mL), acrescentando ainda algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado. Para evitar a precipitação do aldeído, mais metanol foi adicionado. A reação ficou em refluxo e agitação por 2 horas87.
Esquema 18: Rota de síntese uma série de 2-etoxi-3-metoxi-benzaldeído tiossemicarbazonas.
Partindo de derivados da 1-indanona, Finkielsztein e grupo, 2008, sintetizaram novas 1-indanona-tiossemicarbazonas. Nessa metodologia, uma suspensão em etanol de tiossemicarbazida (2,7mmol) e dos derivados cetônicos (1,2mmol) ficou sob agitação e refluxo durante 30 minutos. Em seguida adicionou-se 0,1 ml de ácido sulfúrico, mantendo-se a agitação até o término da reação. Ao término, obteve-se rendimento médio de 65,5%88.
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Esquema 19: Rota de síntese novas 1-indanona-tiossemicarbazonas.
No ano seguinte, Yildiz e grupo demonstraram a síntese de duas tiossemicarbazonas, a (E)-2-(2,4-dihidroxi-benzilideno) tiossemicarbazona (Esquema 20) e (E)-2-[(1H-indol-3-il) metileno] TSC (Esquema 21), utlizando uma metodologia simples e diferente. Nesse método, a tiossemicarbazida foi adicionada a uma solução em THF (100mL) do respectivo aldeído, ficando sob agitação e aquecimento por 2 horas. Não houve a necessidade de adição do ácido como catalisador. Houve uma pequena queda do rendimento da primeira para a segunda reação, tendo como possível causa a solubilidade do produto de partida89, limitando sua utilização apenas para síntese de tiossemicarbazonas oriundas de aldeídos poucos polares.
Esquema 20: Rota de síntese do (E)-2-(2,4-dihidroxi-benzilideno) tiossemicarbazona, com rendimento de 87%.
Esquema 21: Rota de síntese do (E)-2-[(1H-indol-3-il) metileno] tiossemicarbazona com rendimento de 67%.
Dyego Revorêdo de Carvalho Silva azobiciclo[3.3.1]nonano-9-ona TSCs fazendo-se reagir a 2,4-diaril-3-azobiciclo [3.3.1]nonano-9-ona em solução clorofórmio-etanólica (45mL) fervente com uma mesma solução de cloridrato de tiossemicarbazida (0,01mol), a frio adicionada gota a gota, por 3 horas sob refluxo em banho de água90.
Esquema 22: Rota de síntese de 2,4-diaril-3-azobiciclo[3.3.1]nonano-9-ona tiossemicarbazonas.