Malgré l’échec des études GITSG, EORTC et ESPAC-1, l’irradiation adjuvante doit continuer à être évaluée dans des conditions permettant d’éviter toute récidive loco-régionale. Pour cela,
Page | 93 il faudrait augmenter la durée de traitement par chimiothérapie avant l’instauration de l’irradiation.
L’étude RTOG-0848 cherchant notamment à étudier l’impact de l’irradiation sur la survie après 6 mois de traitement par gemcitabine en comparaison avec la gemcitabine seule sur des patients n’ayant pas reçu de radiochimiothérapie néo-adjuvante, pourrait permettre de répondre à cette question. (76)
Nous remarquerons donc facilement que le FOLFIRINOX n’a été que très peu, voire même pas, étudié en tant que traitement adjuvant du PDAC résécable. Grâce aux résultats d’efficacité de l’étude PRODIGE 4/ACCORD 11 dans le traitement du PDAC métastatique (39), il semble justifié de s’intéresser également à son utilisation post-opératoire.
a) Etude PRODIGE 24
L’étude PRODIGE 24 développée par UNICANCER en collaboration avec le CCTG (Canadian Cancer Trials Group) cherche justement à comparer le FOLFIRINOX à la gemcitabine en tant que traitement adjuvant après résection pancréatique. Cette étude randomisée de Phase III doit recruter près de 490 patients afin d’évaluer la survie sans symptômes à 3 ans au sein de ces deux bras de traitement. Les objectifs secondaires seront l’évaluation de la survie globale et la survie spécifique. (77)
De nombreuses études de phase II étudient actuellement l’utilisation du FOLFIRINOX en tant que traitement néo-adjuvant chez des patients atteints d’un PDAC résécable. Celles-ci sont présentées ci-après.
b) Etude SWOG S1505
Cette étude de phase II a pour but de comparer le mFOLFIRINOX à l’association gemcitabine/nab-paclitaxel dans le traitement néo-adjuvant et adjuvant du PDAC résécable. Les patients sont randomisés dans l’un des deux bras de traitement suivant :
Bras A : 3 cycles de mFOLFIRINOX néo-adjuvant, puis résection pancréatique suivie de 3 cycles de mFOLFIRINOX adjuvant.
Bras B : 3 cycles de gemcitabine/nab-paclitaxel, puis résection pancréatique suivie de 3 cycles de gemcitabine/nab-paclitaxel.
Le critère d’évaluation principal de l’étude est la survie globale. Les critères de jugement secondaires seront notamment la DFS, la tolérance (via la survenue d’EI), le taux global de
Page | 94 résection, taux de réponse globale, et le taux de résection R0. Débutée en octobre 2015, cette étude devrait se terminer en octobre 2021. (78)
c) Etude NEPAFOX
L’étude NEPAFOX est une étude randomisée de phase II/III visant à comparer l’efficacité d’un traitement néo-adjuvant/adjuvant par FOLFIRINOX à un traitement adjuvant par gemcitabine chez des patients atteints d’un PDAC résécable.
Les patients randomisés dans le bras A recevront 6 cycles de gemcitabine après la résection pancréatique alors que les patients du bras B recevront 6 cycles de FOLFIRINOX en néo- adjuvant puis 6 cycles de FOLFIRINOX adjuvant après leur résection tumorale.
Le critère de jugement principal de cette étude est la survie globale ; d’autres critères sont également définis comme la PFS, la mortalité et morbidité post-opératoire, la proportion de résection R0, la tolérance et la faisabilité d’un traitement néo-adjuvant dans ce type de PDAC. Les premiers résultats de cette étude devraient être connus vers juin 2019. (79)
5) Conclusion
Bien que la place du FOLFIRINOX soit clairement établie dans le traitement de première ligne du PDAC métastatique, elle reste toutefois à confirmer dans les stades LAPC, BRPC et résécable.
Plusieurs études suggèrent une efficacité du FOLFIRINOX en tant que traitement d’induction des stades LAPC et BRPC avec des résultats prometteurs. De nombreuses études sont en cours de recrutement afin de définir un standard de traitement néo-adjuvant pour ces stades, dans l’objectif de définir le traitement qui offrira le plus de chances aux patients d’obtenir une résection pancréatique. Il s’agit à ce jour du seul traitement curatif du PDAC.
L’association gemcitabine/nab-paclitaxel est aussi une option thérapeutique probable, qui, à l’heure actuelle, n’a pas été mise en concurrence avec le FOLFIRINOX afin de définir une hiérarchie entre ces deux traitements. Quelques études mentionnées plus haut s’intéressent de plus près à la comparaison directe de ces deux traitements. De plus, il n’existe pas de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement par FOLFIRINOX ou gemcitabine- nab/paclitaxel qui pourraient aider à la sélection du traitement idéal pour chaque patient.
Page | 95 Quelques microARN (hENT1, TS et SPARC) ont été étudiés mais n’ont démontré que des résultats controversés. (80)
Actuellement, la localisation de la tumeur, son invasion artérielle et veineuse, l’état de santé du patient (via le score ECOG) et son âge sont les seuls facteurs qui conditionnent l’attribution d’un traitement plutôt qu’un autre. Ainsi, en l’absence de réel standard thérapeutique et de marqueurs prédicteurs pour les patients atteints d’un PDAC localement avancé ou borderline, l’ESMO et le NCCN recommandent fortement d’inclure ces patients dans des essais cliniques.
Malgré les avancées thérapeutiques au cours des dernières décennies, il est désormais évident que la place thérapeutique du FOLFIRINOX est entre les mains de la recherche clinique qui devrait clarifier dans les années à venir son application réelle dans le traitement de l’adénocarcinome du pancréas.
Cependant, les résultats tardifs de ces études (parfois jusqu’à 2022) pourraient d’ici là laisser place à de nouvelles thérapies prometteuses, en particulier les immunothérapies, très attendues dans le traitement du PDAC.
Page | 96
TROISIEME PARTIE :
Page | 97
IV. LIMITES ET TOXICITES DU FOLFIRINOX
1) Présentation des toxicités du FOLFIRINOXL’association de plusieurs molécules au sein d’un protocole de chimiothérapie est inévitablement source d’addition des toxicités voire même d’amplification pour certaines.
De nombreux effets secondaires sont fréquemment observés sous un traitement par FOLFIRINOX. Certains peuvent même devenir fatals si le patient ne reçoit pas une prise en charge adaptée.
Les toxicités rencontrées avec le FOLFIRINOX sont majoritairement d’ordre hématologique, digestif, neurologique et cutané. D’autres effets notamment pulmonaires, cardiaques, et généraux (tels qu’une asthénie ou une anorexie) pourront également être observés. La majorité des effets indésirables sont liés aux mécanismes d’action de l’irinotecan et l’oxaliplatine.