PK/PD des associations β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases

β-lactamases

4.3.1. Approche des checkerboard

Les associations β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases représentent un cas particulier des associations d’antibiotiques pour lesquelles l’interprétation des checkerboard est différente. En effet, les inhibiteurs de β-lactamases n’étant pas caractérisés par une valeur de CMI, comme en règle générale ils n’ont qu’une très faible activité bactéricide intrinsèque, voire aucune, l’indice FIC ne peut pas être déterminé. Une nouvelle approche visant à caractériser l’augmentation d’efficacité de la β-lactamine par l’inhibiteur de β-lactamases est présentée par la suite, dans la partie Travaux personnels (Article III).

4.3.2. Indices PK/PD lors des associations β-lactamine-

inhibiteur de β-lactamases

Dans le cas des associations β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases, les indices PK/PD et les cibles PD à atteindre sont généralement évalués dans des modèles d’infection in vitro dynamiques de type hollow fibers (HF) (87, 203-207). Le protocole de détermination des indices PK/PD pour ce type d’association varie d’une étude à l’autre mais est toujours basé sur des études de fractionnement de doses. Et l’indice ainsi que la cible PK/PD pour chaque composé sont déterminés en présence d’une concentration/dose fixe de l’autre agent. Cette méthode sera plus largement explicitée et commentée par la suite dans la partie Discussion en prenant l’exemple de l’association ATM-AVI.

La relation entre le nombre de colonies à 24 h et les différents indices PK/PD est évaluée, comme pour les antibiotiques, en ajustant un modèle de régression aux données de l’étude. Cependant, les indices PK/PD classiques basés sur la CMI ne peuvent pas être utilisés dans le cas des inhibiteurs de β-lactamases. Des indices tels que fCmax, fAUC et fT > CT sont utilisés à la place, où CT a été définie comme la concentration seuil inhibitrice en dessous de laquelle l’inhibition des β-lactamases est insuffisante pour prévenir la croissance bactérienne en présence de β-lactamine (208). Différentes concentrations seuil sont en général

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testées et celle présentant la meilleure corrélation avec l’efficacité est choisie comme valeur finale. Une fois le meilleur indice PK/PD déterminé, la cible PD à atteindre afin de produire l’effet bactéricide désiré est définie.

Des études de fractionnement de dose ont également été réalisées in vivo, dans des modèles d’infection de la cuisse ou du poumon de la souris neutropénique, afin de déterminer l’indice PK/PD d’inhibiteurs de β-lactamases (92, 209) ou valider la cible PK/PD définie lors des études HF (204).

Pour sélectionner le schéma posologique des associations β-lactamine-inhibiteur de β- lactamases adapté au traitement des patients en clinique, des analyses de PTA sont réalisées comme décrit précédemment (210-212). Des simulations de Monte Carlo sont effectuées en se basant sur les données PK/PD pré-cliniques disponibles pour l’association étudiée et sur les analyses PK de population menées chez des patients ou des volontaires sains. Les cibles des deux molécules associées doivent être atteintes simultanément pour conclure au succès du traitement.

4.3.3. Modélisation PK/PD semi-mécanistique

Tout comme pour les associations d’antibiotiques, l’interaction PD entre les β- lactamines et les inhibiteurs de β-lactamases peut être étudiée en utilisant une approche de modélisation semi-mécanistique prenant en compte à la fois les activités antimicrobiennes des deux molécules en association, la dégradation de la β-lactamine par les β-lactamases et l’inhibition de sa dégradation par l’inhibiteur de β-lactamases (Figure 21) (213). La même structure de modèle ainsi que le même type de fonctions d’interaction (Annexe 1) sont utilisés dans ce contexte.

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Figure 21. Représentation schématique des modèles PK/PD utilisés pour caractériser l’effet

antimicrobien des associations β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases.

Des modèles caractérisant l’effet des associations ATM-AVI (214) et ceftazidime-AVI (215) sur différentes souches d’Enterobacteriaceae et P. aeruginosa ont récemment été développés à partir de données d’études in vitro réalisées avec des concentrations statiques puis validés avec des systèmes in vitro dynamiques ou des modèles in vivo. Ces modèles seront largement repris et discutés par la suite.

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OBJECTIFS DE LA THESE

Cette thèse s’inscrit dans le cadre du projet COMBACTE-CARE, consortium public- privé européen dont le but est de combattre la résistance aux carbapénèmes en participant au développement de l’association ATM-AVI qui constitue une nouvelle option de traitement pour les patients atteints d’infections sévères, telles que les infections intra-abdominales compliquées, dues à des pathogènes à Gram négatif produisant des MBLs.

L’objectif général de cette thèse était alors d’évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’association ATM-AVI afin d’aider à la détermination de schémas posologiques adéquats pour le traitement d’infections à ERC.

Les objectifs spécifiques étaient :

- Evaluer la distribution de l’ATM et de l’AVI dans le liquide intra-péritonéal de rats sains et infectés (péritonite) par microdialyse, et comparer les concentrations libres tissulaires avec les concentrations libres sanguines (PK in vivo).

- Explorer et modéliser l’effet antimicrobien in vitro de différentes concentrations d’ATM et d’AVI seuls et en association (PK/PD in vitro) contre différentes souches d’Enterobacteriaceae multi-résistantes présentant divers profils de β-lactamases, en utilisant deux types d’approche :

 Une approche mathématique simple visant à décrire et comparer, l’effet de l’AVI sur la CMI de l’ATM parmi les différentes souches d’Enterobacteriaceae testées, lors d’études préliminaires de screening (checkerboard).

 Une approche de modélisation semi-mécanistique plus sophistiquée capable de décrire la réponse bactérienne à l’association ATM-AVI au cours du temps (courbes de bactéricidie), la dégradation de l’ATM par les β-lactamases ainsi que la prévention de cette dégradation par l’AVI dans le but d’explorer les effets respectifs de l’ATM et de l’AVI ainsi que l’interaction PD entre ces deux molécules.

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TRAVAUX PERSONNELS