Pistes  thérapeutiques

A   l’heure   actuelle,   il   n’existe   pas   de   traitement   médicamenteux   efficace   contre   la   CMT   et   les   moyens   de   luttes   se   portent   sur   l’activité   physique   et   les   interventions   chirurgicales   contre   des   problèmes   osseux.   Plusieurs   essais   ont   été   réalisés   en   vue   de   soigner   la   CMT   ou   du   moins   d’atténuer   ses   symptômes.   Ainsi,   l’antagoniste   de   la   progestérone,  l’onapristone  se  trouve  être  efficace  dans  le  modèle  de  rat  CMT1A  [35].  Il   diminue   la   surexpression   du   gène   PMP22,   tout   en   améliorant   la   masse   et   la   force   musculaire   de   ces   rats.   Cette   amélioration   des   fonctions   motrices   peut   être   expliquée   par   une   diminution   de   la   perte   axonale   [102].   Cependant,   les   antagonistes   de   la   progestérone  disponibles  pour  le  moment,  sont  trop  toxiques  pour  être  administrés  sans   risque  aux  patients.  Le  traitement  de  souris  CMT1A  par  de  l’acide  ascorbique  améliore   les  symptômes  cliniques  et  neuropathologiques  probablement  en  inhibant  la  PMP22  par   un  mécanisme  médié  par  l’AMPc  [103].  Plusieurs  essais  cliniques  randomisés  ont  débuté   dans  différents  pays  (Australie,  Hollande,  Etats-­‐Unis  d’Amérique,  Italie,  Royaume-­‐Uni  et   France)   impliquant   280   patients   atteints   de   CMT1A   dont   190   reçoivent   le   traitement   actif.  Trois  essais  d’une  durée  d’un  an  ont  été  publiés  [104-­‐106].  Toutefois,  aucun  d’eux   ne  démontre  d’effet  bénéfique  de  l’acide  ascorbique.  

Les  pistes  thérapeutiques  dans  la  maladie  de  Charcot-­‐Marie-­‐Tooth  1A  consistent  à   agir   au   niveau   des   différentes   étapes   de   la   maladie   :   diminuer   l’expression   de   PMP22,   limiter   l'accumulation   anormale   et   toxique   de   la   protéine   PMP22   dans   les   cellules   de   Schwann  et  empêcher  la  dégénérescence  des  nerfs  périphériques.  

De  plus,  des  équipes  de  recherche  se  penchent  depuis  quelques  années  sur  les  effets   favorables   possibles   d’une   substance   naturelle,   la   curcumine,   sur   les   maladies   génétiques   rares.   La   curcumine   est   l’une   des   composantes   du   curry   indien   et   est   déjà   largement  utilisée  dans  les  médecines  traditionnelles  en  Inde  et  en  Chine.  L’équipe  de   Nakagawa   vient   de   démontrer   que   des   suppléments   en   curcumine   administrés   à   des  

souris   atteintes   de   maladies   neurologiques   proches   de   cette   neuropathie   héréditaire   humaine  entraînent  une  diminution  des  lésions  des  nerfs  visibles  au  microscope  [107].   D’un   point   de   vue   fonctionnel,   ce   traitement   s’est   traduit   par   une   amélioration   des   possibilités   motrices   chez   ces   animaux.   En   raison   de   l’absence   de   toxicité   liée   à   la   curcumine,  des  essais  pourront  être  débutés  chez  l’homme  dans  les  prochaines  années   [107].  

L’accumulation  de  la  protéine  PMP22  entraîne  ainsi  une  dégénérescence  des  axones   périphériques   des   membres   et   une   diminution   du   nombre   de   CS.   La   régénération   des   nerfs   implique   des   interactions   complexes   entre   les   axones,   les   CS   et   la   matrice   extracellulaire.  Une  absence  prolongée  de  contact  entre  les  axones  et  les  CS,  conduit  à   une  diminution  progressive  du  nombre  de  ces  dernières  et  à  une  perte  de  l’aptitude  à  la   régénération.   Il   a   été   montré   que   les   CS   peuvent   cependant   survivre   en   l’absence   d’axone   grâce   à   la   sécrétion   de   divers   facteurs   de   croissance   dont   fait   partie   la   Neurotrophine-­‐3  (NT-­‐3).  Des  chercheurs  ont  testé  l’efficacité  d’un  traitement  par  la  NT-­‐ 3   sur   deux   modèles   murins   de   la   CMT1A   [108].   Après   une   période   de   huit   à   douze   semaines,   ce   traitement   a   permis   d’améliorer   de   façon   significative   la   régénération   axonale  et  les  processus  de  myélinisation  associés  dans  les  deux  modèles.  A  la  suite  de   ces   résultats   encourageants,   les   auteurs   ont   conduit   un   essai   clinique   NT-­‐3/placebo   randomisé   en   double-­‐aveugle   pour   évaluer   l’efficacité   d’une   administration   sous-­‐ cutanée  de  la  NT-­‐3  chez  huit  patients  atteints  de  CMT1A.  Après  six  mois  de  traitement,   des  améliorations  significatives  ont  été  notées  chez  les  patients  ayant  reçu  la  NT-­‐3,  au   niveau  de  la  régénération  des  fibres  myélinisées  dans  le  nerf  sural.  Les  dernières  études   tentent   de   remédier   à   la   durée   de   vie   relativement   courte   de   la   NT-­‐3   en   utilisant   des   anticorps  agonistes  circulants  dirigés  contre  ses  récepteurs.  Le  modèle  murin  Trembler   qui   présente   une   mutation   de   la   PMP22   périphérique   voit   ses   capacités   de   force   musculaire  et  de  remyélinisation  grandement  améliorées  [109].  

6-­‐2 Fragilité  héréditaire  des  nerfs  périphériques  à  la  pression  

L'HNPP   (Hereditary   Neuropathy   with   liability   to   Pressure   Palsies)   est   une   neuropathie   aussi   appelée   "fragilité   héréditaire   des   nerfs   périphériques   à   la   pression"   ou   "neuropathie   tomaculaire".   C’est   une   neuropathie   sensitivomotrice   héréditaire,   à  

transmission  autosomique  dominante,  caractérisée  par  la  survenue  d’accès  transitoires   et   récidivants   de   paralysie   dans   le   territoire   bien   défini   d’un   tronc   nerveux.   Ces   accès   sont  souvent  consécutifs  à  un  traumatisme  minime  ou  à  une  compression  prolongée  de   la  région.  Cette  neuropathie  est  due  à  un  défaut  de  synthèse  de  la  protéine  PMP22.  Ce   défaut  de  synthèse  est  lui-­‐même  dû,  dans  près  de  90%  des  cas,  à  une  délétion  de  1,5  Mb   dans  la  région  17p11.2±12  incluant  le  gène  PMP22  [110-­‐112].  La  région  délétée  est  la   même  que  celle  qui  est  dupliquée  dans  la  maladie  de  Charcot-­‐Marie-­‐Tooth  de  type  1A.   Ce  phénomène  de  duplication/délétion  d’une  séquence  génomique  identique  est  dû  à  un   crossing-­‐over  inégal  favorisé  par  la  présence  de  part  et  d’autre  de  la  région  en  cause  de   séquences   partageant   une   forte   homologie,   appelées   CMT1A-­‐REP.   Des   mutations   ponctuelles  du  gène  PMP22  ont  pu  être  mises  en  évidence  dans  de  rares  cas  de  HNPP.  La   biopsie  nerveuse  met  en  évidence  des  renflements  focalisés  de  certains  segments  de  la   gaine  de  myéline  (tomacules)  (Figure  16).  Le  mécanisme  de  constitution  des  tomacules   est   considéré   comme   consécutif   à   une   hypermyélinisation,   en   relation   avec   une   anomalie  de  fonctionnement  de  la  CS  [113].  

Figure   16  :   Coupe   d’une   biopsie   nerveuse   d’un   patient   atteint   de   HNPP   [110].   Cette   coupe   de   nerf  

marquée  au  bleu  de  Toluidine  montre  une  zone  d’épaississement  de  la  myéline  très  important  (tomacula)   et  des  axones  entourés  ou  non  de  myéline  (x3400).  

Le  nombre  de  personnes  souffrant  d'HNPP  n'est  pas  défini  de  manière  précise.  On   estime   actuellement   que   2   à   5   personnes   sur   100   000   sont   atteintes,   mais   il   reste   possible  que  ce  chiffre  soit  sous-­‐évalué.