Physiopathologie

Des éléments du mécanisme d’action du ZIKV sur les cellules du système nerveux, ont été

découverts grâce à des études réalisées in vitro sur des cellules souches neurales progénitrices

humaines (hNPC), qui sont les cellules précurseurs des neurones ou des cellules gliales.

Les cellules souches neurales peuvent être infectés par le ZIKVin vitro car le virus présente un

fort tropisme pour ces cellules. Une étude a mis en évidence l’infection des cellules souches

neuralespar le ZIKV suite à l’exposition in vitro de trois types cellulaires humains au virus:

- les cellules souches neurales progénitrices (hNPC)

- les cellules souchespluripotentes induites

- les neurones immatures

Figure 16 :Pourcentage d’infection des plusieurs cellules du système nerveux à ZIKV

in vitro (60)

Les cellules souches neurales progénitrices humaines (hNPCs), essentielles au développement

du cortex cérébral du fœtus et qui se différencient en neurones, sont la cible cellulaire

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préférentielle du ZIKV. Après trois jours d’exposition au virus, 90% des cellules neurales ont

été infectées par le ZIKV et près d'un tiers ont été détruites, comme l’illustre le pourcentage

d’infection des cellules en figure 16. Les autres types cellulaires ont été très peu infectés par le

virus. Les neurones matures sont les moins sensibles au ZIKV (60).

Le virus Zika est donc un virus fortement neurotrope qui cible particulièrement les hNPCs mais

aussi, dans une moindre mesure, les neurones à tous les stades de maturité.

Par ailleurs, à partir d’un modèle de culture cellulaire, le ZIKV a été responsable de lésions des

cellules souches neurales progénitrices, comme montré en figure 17.

En effet, le virus a infecté les hNPCs et a causé une dérégulation du cycle de division cellulaire

et a empêchant ainsi la division normale des hNPCs en neurones. En conséquence, une

diminution de la croissance et de la viabilité des cellules a été induite, ce qui a entrainé la mort

cellulaire de la plupart des hNPCs. Quant aux cellules survivantes, elles ont subi une

modification de l’expression des gènes contrôlant la division cellulaire, ce qui fait qu’elles ne

sont plus capables de se diviser efficacement en nouvelles cellules car leur rôle a été détourné

pour permettre la multiplication de particules de ZIKV (61).

L’action du virus pourrait être directe par l’infection des neurones ou des cellules gliales par le

virus ou indirecte par l’apparition d’un phénomène inflammatoire causé par l’infection. Les

mécanismes d’action du virus sont actuellement étudiés.

Ainsi, l’infection virale peut ainsi perturber l’embryogénèse cérébrale et provoquer une

microcéphalie et d’autres anomalies neurologiques (60).

Figure 17 : Infection des cellules neurales progénitrices par le ZIKV (60)

De plus, d’autres recherches ont d’ailleurs démontré que le ZIKV impacte le cerveau adulte.

L’exposition au ZIKV affecterait la neurogenèse adulte en infectant les cellules neurales

adultes, selon une étude réalisée sur un modèle animal de souris adultes (62).

Les souris ont été inoculées par des anticorps anti-ZIKV et ont ensuite été infectées par le virus

par voie sanguine, pour reproduire au mieux la transmission vectorielle. Le tropisme du virus

pour les hNPCs a été mis en évidence grâce à un marquage des particules virales du ZIKV. Les

résultats ont permis d’observer que le ZIKV infecte de façon préférentielle les deux zones du

cerveau adulte impliquées dans la neurogenèse, le gyrus denté de l’hippocampe et la zone

sous-ventriculaire, qui contiennent les cellules souches neurales progénitrices.

Selon les observations, l’infection à ZIKV des cellules du système nerveux est associée à lune

apoptose cellulaire et à une réduction de la prolifération des hNPCs.

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Toutefois, les effets sanitaires potentiels à long terme de l’infection à ZIKV sur les zones

impliquées dans la neurogenèse du cerveau adulte restent inconnus. Ils doivent être évalués

pour que les conséquences possibles d’une infection à ZIKV sur la neurocognition de l’homme

soient identifiées (62).

D’autre part, les mécanismes moléculaires liés à l’infection à ZIKV ont été étudiés.

L’étude s’est intéressée à la voie de signalisation Akt-mTOR, une des voies essentielles au

développement du cerveau et agissant sur la régulation de l'autophagie.

L'infection des cellules souches neurales fœtales humaines inhibe la voie de signalisation

Akt-mTOR, comme le montre la figure 18. L’inactivation de cette voie cause une dérégulation

cellulaire conduisant à une neurogenèse défectueuse et à une activation anormale de

l'autophagie. La différenciation des cellules souches neurales en cellules matures du cerveau

(neurones et cellules gliales), est donc fortement réduite (63). Ainsi, ce défaut de

développement neuronal pourrait expliquer le sous-développement du cerveau des enfants

atteints de microcéphalie.

Figure 18 :Mécanismes moléculaires de la pathogénicité du ZIKV sur la

neurogenèse (63)

Suite à l’étude in vitro des protéines du ZIKV sur des cellules souches humaines prélevées au

cours du 2

ème

trimestre de grossesse, 2 protéines, NS4A et NS4B, seraient impliquées dans

l’inactivation de la voie de signalisation Akt-mTOR. Cette inactivation empêche la formation

normale des neurones.

Des modèles expérimentaux sont à l’étude pour poursuivre les investigations sur les

mécanismes d’action du ZIKV et pour mieux définir l’implication de ces protéines.

Ces résultats mettent en évidence que le ZIKV infecte les cellules souches neurales

progénitrices avec un rendement élevé et que cela provoque une diminution de la population

cellulaire des hNPCs. Des recherches supplémentaires s’avèrent nécessaires pour apporter des

réponses aux nombreuses questions qui persistent sur l’infection à ZIKV (comment le virus

entre dans le cerveau humain…).

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Dans le document POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement (Page 32-35)