Ctrl Tif1 γ Δ/Δ
A. Quelle en est la physiopathologie ?
III. La perte d’expression de Tif1γ entraîne une diminution du csf-1r
A. Impact sur la monocytopoïèse
L’expression du CSF-1R et de son transcrit est significativement diminuée chez la souris
Tif1γΔ/Δ, que ce soit dans les cellules myéloïdes médullaires immatures ou dans les cellules en
cours de différenciation macrophagique sous l’effet du CSF-1 in vitro.
Toutefois, il n’existe pas de monocytopénie, bien au contraire, alors même que ce récepteur est impliqué dans la monocytopoïèse. Cela suggère qu’une autre voie de signalisation dépendant d’une autre cytokine et son récepteur interviendrait dans la monocytopoïèse des
souris Tif1γΔ/Δ. D’après certaines données de la littérature, il pourrait s’agir du VEGFα ou du
à la fois dans la moelle osseuse totale et dans les cellules Lin- Tif1γΔ/Δ comparées aux cellules contrôles. Son expression n’avait néanmoins pas été étudiée dans les différentes sous- populations cellulaires. Cependant, la cytokine gm-csf n’a pas pu être dosée en ELISA dans le sérum des souris malades comme cela avait été fait pour le csf-1 et le g-csf en raison de la sensibilité de la technique. Il serait en effet été intéressant de savoir si celle-ci est augmentée.
B. Impact sur les macrophages
1. Impact quantitatif
A l’instar de ce que nous avions observé dans le péritoine, le nombre de macrophages est diminué à la fois in vitro et in vivo dans certains organes. Le marqueur F4/80 examiné au niveau médullaire, cutané, splénique et hépatique en immunohistochimie donne des résultats distincts puisque la population macrophagique semble plus importante dans le foie et la peau Tif1γΔ/Δ comparativement à la souris contrôle, à l’inverse de la rate et de la moelle osseuse.
Néanmoins, ces résultats seront à compléter avec ceux de la cytométrie en flux afin de
quantifier plus précisément ces différentes populations. Si les analyses
immunohistochimiques sont confirmées, cela signifiera que la différenciation macrophagique est affectée différemment selon les organes, ou que d’autres cellules exprimant le F4/80 envahissent ces tissus. C’est par exemple le cas des MDSC monocytaires.
L’expression du Csf-1r est diminuée voire absente au cours de la différenciation macrophagique in vitro. Nous avions également montré en collaboration avec l’équipe d’Eric Solary une corrélation entre l’expression de TIF1γ et celle du CSF-1R chez les patients atteints de LMMC (Aucagne et al. 2011). Les expressions de TIF1γ et de CSF-1R sont parallèles. Tif1γ est donc un gène d’importance pour l’ensemble de la myélopoïèse,
jusqu’aux stades de différenciation terminale. Cette perte d’expression du Csf-1r nous a paru dans un premier temps expliquer les défauts de différenciation macrophagique. Toutefois, l’existence des mêmes altérations de différenciation des cellules dendritiques alors même que le taux de Gm-csfr n’est pas anormal chez les souris malades nous a finalement fait émettre l’hypothèse que l’augmentation d’expression de certains gènes de signature MDSC pourrait être à l’origine de ces anomalies de différenciation. Ainsi, il
intensément la myélopoïèse, favorise celle de gènes tels que S100A8 et S100A9, avec pour conséquence l’expansion des « PMN-MDSC-like » au détriment de la production de certains types de macrophages et de cellules dendritiques.
L’origine des macrophages étant triple, leur diminution en nombre peut s’expliquer de trois manières. Du fait de l’absence de monocytopénie, si l’origine monocytaire doit être retenue, cela sous-entend une altération qualitative et non quantitative de la différenciation des monocytes en macrophages. Cela pourrait correspondre à un blocage de la différenciation
des monocytes ou à une apoptose accrue des cellules en cours de différenciation. Nous
avons étudié les marqueurs d’apoptose (Annexine V, 7-AAD, Caspase 3) en cours de différenciation macrophagique in vitro et n’avons pas montré de différence significative. Nous avons réalisé les mêmes expériences au cours de la différenciation des cellules myéloïdes médullaires en cellules dendritiques et avons au contraire mis en évidence un
apoptose accrue des cellules Tif1γΔ/Δ (Figure 20). L’auto-renouvellement des macrophages
pourrait également expliquer la diminution de leur nombre et vu leur altération fonctionnelle décrite dans notre étude, cela semble tout à fait possible. Enfin, il est difficile d’estimer si les macrophages originaires du sac vitellin sont moindres. Une étude nettement plus fine des différentes populations macrophagiques tissulaires (cérébrales, hépatiques, spléniques, cutanées, rénales, pulmonaires) pourrait répondre à cette interrogation.
2. Impact qualitatif
Les fonctions des macrophages sont altérées in vitro. Cependant, ces résultats doivent être pondérés par le fait que, même si le nombre de cellules sur lesquelles sont effectuées ces expériences de fonctionnalité est identique, nous n’avons pas réalisé de tri cellulaire sur le marqueur F4/80 afin de ne sélectionner que les macrophages.
Par ailleurs, comme cela a été mentionné précédemment, une modification notable du taux de
MCP-1/CCL2 est mesurée dans les souris Tif1γΔ/Δ. En effet, nous avons démontré que la
concentration plasmatique de MCP-1/CCL2 est significativement augmentée chez ces
dernières alors qu’une fois stimulées par le LPS, les cellules Tif1γΔ/Δ ne sécrètent quasiment
plus de MCP-1/CCL2. Ce résultat pourrait constituer un argument en faveur de l’absence de
réponse des macrophages Tif1γΔ/Δ au LPS. Il serait ainsi intéressant d’étudier l’expression
3. Les souris Tif1γΔ/Δ ne s’infectent pas davantage
Malgré l’expansion du nombre de MDSC et un déficit de nombre de macrophages, les souris
Tif1γΔ/Δ ne présentent pas un risque infectieux accentué. Cette observation semble étonnante
même si elles sont élevées en milieu EOPS (exempt d’organismes pathogènes spécifiques). Néanmoins, ces anomalies ne se développent pas immédiatement et les souris malades sont généralement sacrifiées rapidement selon nos protocoles expérimentaux. Il est possible qu’un taux d’infection accru soit constaté si nous prolongions la survie d’une cohorte. Il paraît donc
intéressant d’induire un processus infectieux chez les souris Tif1γΔ/Δ afin de rechercher une
éventuelle accélération de la mortalité résultant de l’infection.
IV. Conclusion
Tif1γ, gène suppresseur de tumeur impliqué dans la leucémie myélomonocytaire chronique,
apparaît comme indispensable à une myélopoïèse normale. Son invalidation chez la Souris est responsable d’une prolifération myéloïde sanguine, médullaire et splénique dont les caractéristiques morphologiques, phénotypiques et moléculaires évoquent celles d’une population granulocytaire immature potentiellement immunosuppressive. L’expansion de cette population myéloïde semble se faire au détriment de la différenciation monocytaire normale, se traduisant notamment par des différenciations macrophagique et dendritique altérées. Une hypothèse possible est que la diminution d’expression de Tif1γ induise l’expression de certains gènes dont celle de S100A8 et S100A9, responsables de l’expansion de cette population au détriment des différenciations macrophagique et dendritique.
Ces conclusions ouvrent sur de nombreuses perspectives à la fois dans ce modèle murin et chez les patients atteints de LMMC. Il conviendra de comprendre l’absence de capacités immunosuppressives in vitro des cellules myéloïdes « PMN-MDSC-like » en étudiant le statut phosphorylé de Stat3 mais également d’approfondir l’analyse de la fonctionnalité de ces cellules myéloïdes (sécrétion de NO, de ROS). Il serait par ailleurs pertinent d’apporter des preuves indirectes de l’existence de MDSC dans ce modèle. Une des possibilités serait de montrer que la taille des tumeurs développées par des souris contrôles ayant été co-injectées
de cellules Gr1+ spléniques d’une souris Tif1γΔ/Δ malade et de cellules EL4 est supérieure à
celle des tumeurs développées par des souris contrôles ayant reçu l’injection de cellules EL4
seules. L’administration de G-CSF à des souris contrôles et Tif1γΔ/Δ pourrait conduire aux
de LMMC paraît incontournable, par l’analyse immunophénotypique du CD14, CD15 et
HLA-DR au sein des cellules myéloïdes CD11b+. Aller plus loin si ces résultats sont probants
en suivant l’évolution de cette population sous agent hypométhylant semble également pertinent. A l’ère des thérapeutiques ciblées et « à la carte » en hématologie, l’identification d’une cible thérapeutique dans la LMMC semble s’approcher.
Neutrophile Macrophage GMP Promonocyte Myéloblaste Promyélocyte Monoblaste I° II° III° Granules Myélocyte Métamyélocyte Monocyte Cellules myéloïdes atypiques, marqueurs biphénotypiques
Cellules myéloïdes immatures CD11b+Ly6GhighLy6Clow GMP Monoblaste Promonocyte Monocyte Macrophages Myéloblaste Myélocyte Promyélocyte Métamyélocyte Polynucléaire neutrophile Nombre diminué Différenciation retardée Altérations fonctionnelles Phénotype « PMN-MDSC-like » Gènes de signature MDSC Fonctionnalité ?
Figure 19 : Représentation schématique des conséquences de la perte d’expression de Tif1γ sur les différenciations granulocytaire et monocytaire.
L’expansion des GMP se traduit par celle d’une population myéloïde de morphologie immature dont le phénotype et la signature moléculaire évoquent ceux des PMN-MDSC. Leur fonctionnalité immunosuppressive n’est cependant par retrouvée.
Parallèlement, la différenciation monocyto-macrophagique est altérée tant dans ses aspects quantitatif que qualitatif.
Cellules myéloïdes immatures CD11b+Ly6GhighLy6Clow
Figure 20 : Représentation schématique des conséquences de la perte d’expression de
Tif1γ sur l'expression de différents gènes et leur implication dans les différenciations.
La baisse d’expression de Tif1γ entraîne une diminution de celle du CD115 se traduisant par une altération de la différenciation des macrophages. Celle-ci peut également s’expliquer par l’augmentation du niveau de S100A8 et S100A9 dont l’hyperexpression détourne la différenciation normale des GMP vers des cellules myéloïdes immatures de type « PMN- MDSC-like » au détriment des différenciations des voies macrophagique et dendritique.
Au cours de mon internat d’hématologie-maladie du sang, j’ai eu le privilège d’effectuer un stage de six mois au sein de l’unité de génomique du myélome du Professeur Hervé Avet- Loiseau à Toulouse.
Mon travail de recherche a consisté en l’étude de la prévalence de la mutation TP53 chez les patients porteurs d’une délétion 17p dont le pronostic est particulièrement péjoratif au cours de cette hémopathie maligne. Les données de ce travail sont en cours d’analyses statistiques afin d’être publiées.
Parallèlement à cela, nous nous sommes intéressés aux patients atteints de myélome multiple âgés de moins de 65 ans. Nous avons montré que l’âge est un facteur pronostic au sein de cette population. Ainsi, les patients âgés de moins de 60 ans ont un meilleur pronostic que les patients dont l’âge se situe entre 60 et 65 ans, caractérisés par une survie globale plus longue. Cette étude portant sur 2316 patients a été publiée en 2014 dans la revue Haematologica.
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