Chapitre 4: Discussion et perspectives
4.4. Perspectives
Ce projet soulève plusieurs questions par rapport aux interactions entre le VIH-1 et la voie signalétique de p53. Par exemple, il serait pertinent de vérifier l’impact de p53 lors de l’infection des lyT CD4+ activés. Comme ces cellules sont en prolifération, l’expression de SAMHD1 est plus faible, augmentant leur susceptibilité au VIH-1 [777]. L’utilisation des lyT CD4+ pourrait mettre en évidence un rôle de p53 indépendant de l’action de SAMHD1. Cependant, comme les lyT CD4+ sont plus sensibles à l’effet cytopathique du virus, une stabilisation de p53, avec la Nutlin-3 par exemple, pourrait déclencher l’apoptose de la cellule. Notre étude utilise aussi des macrophages dérivés de monocytes, mais comme il a été discuté précédemment, il serait intéressant de répliquer ces expériences dans les microglies afin d’étudier l’infection dans un modèle de macrophage tissulaire considéré comme un réservoir viral.
Des études d’interactions entre les protéines virales et les isoformes de p53 seraient aussi pertinentes. Plusieurs études montrent déjà des interactions directes entre p53 et Nef, Tat ou Vif [138, 634, 646]. Cependant, elles n’étudiaient que la forme complète de p53, soit p53α. L’absence d’une partie du domaine N-terminal ou encore la substitution du domaine C-terminal chez les diverses isoformes pourraient empêcher leur reconnaissance par une protéine virale, par exemple éviter la dégradation induite par Nef, ou encore permettre la liaison à une autre protéine virale. Des études de co-immunoprécipitation pourraient donc nous en apprendre davantage sur les relations entre p53 et le VIH-1. Dans le même ordre d’idée, certains virus possèdent des p53 response elements dans leur génome, dont le
rétrovirus HTLV-1 [778, 779]. Des études ont montré que l’inhibition de l’activité transcriptionnelle de p53 interfère avec la réactivation du VIH-1 latent chez les lyT CD4+ mémoires [641]. Des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) dirigées contre les isoformes pourraient nous permettre de mieux comprendre le mécanisme derrière cette régulation et une possible implication de p53. Certaines isoformes pourraient aussi être impliquées dans la régulation de cofacteurs cellulaires nécessaires à la transcription virale, tel que démontré avec p53α [637, 638, 644].
Enfin, l’étude des autres membres de la famille p53, soit ses deux homologues p63 et p73, dans l’infection par le VIH-1 aurait aussi un intérêt [780, 781]. Bien qu’ils aient une grande similarité structurelle avec p53, les facteurs de transcription p63 et p73 sont plutôt impliqués dans le développement et la différenciation cellulaire, mais sont tout de même nécessaires à l’apoptose induite par p53 [497, 782]. Tout comme p53, p63 et p73 expriment de nombreuses isoformes, certaines pouvant réguler l’expression de Δ133p53 [723, 783]. De plus, quelques études montrent une relation entre ces facteurs de transcription et le VIH-1. Par exemple, des gènes de la voie de p63 seraient impliqués dans la latence virale [784]. Concernant p73, il interagit et inhibe l’apoptose induite par Tat dans les astrocytes [785, 786]. Chez les neurones, Tat contribue à leur dégénération par l’induction de p53 et p73 [787]. Étant exprimé chez les macrophages et requis dans certaines de leurs fonctions, en plus de ses liens avec p53 et ses isoformes, le facteur de transcription p73 pourrait être impliqué dans l’activité antirétrovirale de p53 [788].
Conclusion
Les travaux présentés dans cette thèse de doctorat permettent d’approfondir la compréhension des mécanismes permettant l’infection productive des macrophages. Bien entendu, ces résultats ne permettront pas de trouver directement une stratégie de guérison de l’infection par le VIH-1. Cependant, nos données permettent d’améliorer les connaissances autour du virus. Les macrophages, étant un réservoir viral différent des lymphocytes T CD4+ sur plusieurs points, nécessitent des études spécifiques pour permettre une guérison efficace.
Cette thèse a d’abord permis de mettre en relation les protéines MDM2, p53, p21 et SAMHD1 avec le VIH-1. Nos résultats ont montré l’importance du contrôle de p53 par l’ubiquitine ligase MDM2 afin de favoriser les étapes précoces du cycle viral, critiques à l’établissement d’une infection productive. La stabilisation du facteur de transcription p53 mène à une plus forte activité du facteur de restriction SAMHD1, interférant avec la transcription inverse du virus. Cette étude a donc mis en lumière un rôle antirétroviral de p53 envers le VIH-1 et l’importance de son contrôle par MDM2 pour le VIH-1.
Cette thèse a aussi permis de distinguer le rôle des diverses isoformes de p53 dans l’infection par le VIH-1 des macrophages. Les résultats obtenus montrent un rôle distinct dans la réplication virale pour ces régulateurs de l’activité de p53. L’équilibre entre ces isoformes au moment de l’infection peut ainsi faciliter ou restreindre l’infection des macrophages. De plus, le VIH-1 module le patron d’expression de ces isoformes. Cependant, il reste à déterminer si le virus induit directement ces changements ou s’il s’agit d’une réponse cellulaire envers l’infection.
Ensemble, nos résultats mettent de l’avant le rôle grandissant de p53 dans l’immunité innée. Étant bien étudié dans le champ de recherche de l’oncologie, les connaissances sur la voie de signalisation de p53 ainsi que les outils développés dans ce domaine peuvent ainsi être transposés dans la recherche sur le VIH-1. De plus, considérant les relations entre p53 et plusieurs autres virus, nos résultats pourront aussi être appliqués dans les autres branches de la virologie.
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