OBJECTIFS DE RECHERCHE
Chapitre 1 : Étude bibliographique
1 La médecine régénérative
1.1 Le choix du biomatériau
1.1.1 Catégories des biomatériau
1.1.1.5.2. PEG : polyéthylène glycol
On appelle polyéthylène glycol ou PEG des polymères polyéthers linéaires de masse molaire modulable (400 <Mw < 100,000 g/mol). Ces polymères sont amphiphiles et
solubles dans l'eau ainsi que dans de nombreux solvants organiques (par exemple chlorure de méthylène, éthanol, toluène, acétone et chloroforme). Le PEG est utilisé dans de nombreux secteurs de l'industrie pharmaceutique, car présentant une excellente biocompatibilité [44]. En outre, il est approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) pour une utilisation comme excipient ou comme support dans différentes formulations pharmaceutiques, alimentaires et cosmétiques [45].
Pour la réparation tissulaire, le développement des biomatériaux implantables tels que les hydrogels de PEG [46] présentent de véritables perspectives [47]. Ces hydrogels, dont les propriétés rhéologiques peuvent être modifiées in situ ont été conçus pour délivrer localement une large gamme d'agents bioactifs de manière contrôlée et durable. Ces systèmes à libération contrôlée, combinés à des cellules souches dispersées dans un réseau 3D permettent de réguler le devenir des cellules [48]. et la réparation des axones de neurones endommagés [49]. Ces polymères peuvent également réduire le stress oxydatif et l'apoptose après une lésion médullaire [50-52].
Différents types de copolymères contenant une séquence du polyéthylène glycol (PEG) ont été développés afin d’améliorer les performances de formulations incorporant une variété de médicaments. Le PLGA est lui-même un copolymère souvent couplé au PEG, soit sous forme d’un copolymère dibloc A-B (PLGA-PEG) [53-54] ou sous forme de copolymère tribloc de type A-B-A (PLGA-PEG-PLGA) [55] et B-A-B (PEG-PLGA-PEG) [56].
Les copolymères de type diblocs peuvent s’auto-assembler sous forme de micelles avec les chaînes du PEG orientées vers la phase aqueuse externe et les parties hydrophobes du copolymères (PLGA) forment un cœur permettant l’encapsulation de certaines molécules lipophiles. Cette couche de PEG forme alors une barrière stérique hydratée répulsive réduisant les interactions avec les molécules du milieu environnant et améliorant la stabilité des formulations lors du stockage [57]. En outre, les copolymères diblocs permettent de moduler la cinétique de libération des espèces encapsulées.
Les copolymères triblocs du type A-B-A et B-A-B peuvent agir en tant que thermogel avec un bloc A couplé de manière covalente a un bloc B via une liaison ester. Ces copolymères se présentent généralement sous forme d’une solution fluide à basse température et peuvent former un gel de viscosité élevée à plus haute température, notamment à la température corporelle. Les PLGA-PEG-PLGA ou PEG-PLGA-PEG, sont des types de copolymères séquencés composés de segments de PLGA hydrophobes et de segments de PEG hydrophiles. Les segments de PLGA hydrophobes s’agrègent via des interactions hydrophobes attractives et les segments de PEG hydrophiles permettent aux molécules de copolymère d’être stable en solution. À basse température, et en phase aqueuse, les liaisons hydrogène entre les segments de PEG hydrophiles et les molécules d'eau dominent dans la solution aqueuse, ce qui entraîne leur expansion dans l'eau (conformation brosse en bon solvant). En revanche, l’augmentation de la température, fragilise les liaisons hydrogène et diminue leur nombre, ce qui diminue l’expansion des segments PEG et donc les répulsions stériques, tandis que les forces hydrophobes entre les segments du PLGA se renforcent, ce qui conduit à une transition solution-gel. La libération de médicaments à partir des gels formés par les copolymères A-B-A et B-A-B se produit dans deux étapes : la diffusion du médicament à partir de l'hydrogel au cours de la phase de libération initiale, la libération du médicament par l’hydrolyse de la matrice d'hydrogel au cours de la phase ultérieure. Lors de la dégradation d'un gel PEG-PLGA- PEG, il se produit une perte de masse de composants riches en PEG. Par conséquent, le gel restant devient plus hydrophobe dans un environnement aqueux, ce qui réduit la teneur en eau [55,58,59]. 1.1.1.5.3. Les Poloxamères Les poloxamères (ou polyalkène glycol, DCI poloxamer) sont composés de copolymères triblocs poly(oxyde d’éthylène) (POE) - poly(oxyde de propylène) (POP) - poly(oxyde d’éthylène) (POE), illustrés dans la figure 6 [60]. Ce sont des tensioactifs non ioniques synthétiques, utilisés pour l’administration de médicaments et l'imagerie médicale [61] [62, 63]. Différents types de poloxamères sont solubles dans l’eau et l’éthanol et forment des gels thermoréversibles [64]. Selon le rapport entre les unités hydrophiles (POE) et lipophiles (POP), différents copolymère-blocs peuvent être obtenus avec différentes masses moléculaires et des propriétés physico-chimiques modulables (rhéologiques,
tensioactives,…) [65-68]. Plusieurs études ont montré que l’utilisation de poloxamère dans la formulation des « scaffolds » contenant des protéines renforce la protection de ces dernières et permet une libération plus importante et mieux contrôlée [69-71]. Les poloxamères sont souvent utilisés en association avec un autre polymère comme le PLGA pour la fabrication de biomatériaux (notamment des microsphères biodégradables), afin d’augmenter la libération de protéines encapsulées, notamment aux temps court et ainsi éviter l’effet couramment observé d’une libération précoce et massive (« burst-effect ») [70]. Outre son intérêt pour une protection renforcée des protéines, les propriétés intrinsèques du poloxamère 188 (une des variétés très utilisés dans le domaine pharmaceutique) peuvent avoir un effet positif sur la chondrogenèse. Ainsi, il a été observé que le poloxamère P188 exerçait une activité protectrice contre la nécrose des chondrocytes [72, 73]. De plus, d’autres études ont montré que, la présence de poloxamère dans les « scaffolds » améliorait la prolifération cellulaire, ces propriétés étant mises à profit pour des applications en ingénierie tissulaire [74, 75]. Figure 6: Structure chimique du poloxamère, avec x et y les motifs de répétition d’oxyde d’éthylène et d’oxyde de propylène, respectivement. Le motif oxyde de propylène est moins hydrophile que le motif oxyde d’éthylène [76]