Ce chapitre concerne la synthèse d’une famille d’analogue du 6BrCaQ où la partie carboxamide a été remplacée par un motif de type N-aminoazole. En vue d’évaluer l’influence de cette modification sur l’activité biologique. La présence d’atomes d’azotes supplémentaires sur le noyau N-aminoazole par rapport à un motif amide pourrait augmenter le nombre de liaisons hydrogènes dans le site actif et améliorer ainsi l’activité biologique des nouveaux analogues d’une part, et leur hydrosolubilité d’autre part (Figure 26). De plus, la comparaison des résultats biologiques obtenus avec ceux de la série quinolinone nous permettrait de renseigner la relation structure-activité au sein de cette nouvelle série vis-à-vis de la Hsp90.
Figure 26 : Nouveaux types d'analogues envisagés
Le motif N-aminoazole a été choisi pour créer une nouvelle famille d’analogues du 6BrCaQ car cette structure est retrouvée dans différents composés d’intérêt thérapeutique158 notamment des
antidépresseurs,159 des inducteurs de tyrosine hydroxylase160 ou encore des inhibiteurs de
l’acétylcholinesterase (Schéma 72). 161,162 On peut donc supposer que le remplacement du motif
benzamide par un motif N-aminoazole (partie B) pourrait contribuer à améliorer l’activité de ces molécules par rapport au 6BrCaQ. Dans le Schéma 72 sont représentés quelques exemples de molécules d’intérêt biologique comportant un motif N-aminoindole.
158 a) Andersen, K. ; Perregaard, J. ; Arnt, J. ; Bay Nielsen, J. ; Begtrup, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 4823; b) Le Ridant, A. ; Harpey, C. FR2911143, 2008; Huger, F. P. ; Smith, C. P. ; Kongsamut, S. ; Tang, L. ; U.S. Patent 5,776,955, 1998;c) Effland, R. C. ; Klein, J. T. ; Davis, L. ; Olson, G. E. ; European Patent EP0402752, 1990; d)Gurkan, A. S. ; Karabay, A. ; Buyukbingol, Z. ; Adejare, A. ; Buyukbingol, E. Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2005, 338, 67;e)Itoh, T. ; Miyazaki, M. ; Maeta, H. ; Matsuya, Y. ; Nagata, K. ; Ohsawa, A. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1983.
159 Morin, D. ; Zini, A. ; Urien, S. ; Tillement, J. P. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 249, 288.
160 a) Brion, J.-D. ; Bintein, F. ; Razet, R. ; Razon, P. ; Renko, Z.-D. ; Levoisier, E. ; Pujol, J. F. ; Weissmann, D. ; Le Ridant, A. ; Harpey, C. ; Intl. Patent WO/2007/006922, 2007; b) Brion, J.-D. ;Galtier, C. ; Hervet, M. ; Le Strat, F. ; Moreau, A. ; Renko, Z.- D. ; Le Ridant, A. ; Harpey, C. Intl. Patent WO/2008/099082, 2008.
161 a)Klein, J. T. ; Davis, L. ; Olsen, G. E. ; Wong, G. S. ; Huger, F. P. ; Smith, C. P. ; Petko, W. W. ; Cornfeldt, M. ; Wilker, J. C. ; Blitzer, R. D. ; Landau, E. ; Haroutunian, V. ; Martin, L. L. ; Effland, R. C. J. Med. Chem. 1996,39, 570; b) Smith, C. P. ; Bores, G. M. ; Petko, W. ; Li, M. ; Selk, D. E.; Rush, D. K. ; Camacho, F. ; Winslow, J. T. ; Fishkin, R. ; Cunningham, D. M. ; Brooks, K. M. ; Roehr, J. ; Hartman, H. B. ; Davis, L. ; Vargas, H. M. ; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997,280, 710.
162 Lafay, J. ; Rondot, B. ; Bonnet, P. ; Clerc, T. ; Shields, J. ; Duc, I. ; Duranti, E. ; Puccio, F. ; Blot, C. ; Maillos, P. ;Intl. Patent WO/2005/058842,2005.
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Schéma 72 : Molécules d'intérêts thérapeutiques à motif N-aminoindole
Avant de traiter de la synthèse d’analogues du 6BrCaQ à motif N-aminoazole, nous rapporterons les méthodes de la littérature conduisant à ces motifs. Nous décrirons ensuite la réactivité de ces N-aminoazoles jusqu’ici inédite, vis-à-vis d’halogénures d’aryles.
5. Rappel sur la synthèse de N-arylaminoazole
Trois voies sont employées afin d’accéder au motif N-aminoazoles. Elles font intervenir un processus électrolytique, métallo-catalysée ou enfin d’amination électrophile. Ces différentes voies vont être détaillées ici.
La voie électrolytique décrite par Moinet et al.163 permet d’accéder à des motifs N-alkyl- ou N-aryl-
aminoindoles par un processus d’oxydo-réduction à partir d’une ortho-nitroéthylamine A. L’intermédiaire nitroso peut ensuite se cycliser afin de générer l’hydroxycinnoline B qui peut ensuite après un réarrangement et la perte d’une molécule d’eau donner le produit C (Schéma 73). Cette méthode, permet d’accéder à des dérivés N-alkyl- ou N-aryl-aminoindoles avec des rendements variants de 25 à 71%.
Schéma 73: Stratégie électrolytique
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Une autre façon d’accéder au motif N-aminoindole fait intervenir une réaction de N-arylation intra- moléculaire cupro-catalysée. Cette méthode rapportée par Karchava et al.164 fournie des N-aminoindoles
substitués en C-3 par une fonction ester, difficilement accessible par les voies classiques (Schéma 74).
À partir du dérivé 195, il est facile de faire réagir la fonction hydrazide 196 sur la fonction aldéhyde du dérivé 195 en équilibre avec sa forme céto-énol. Le composé 197 formé subit par la suite une réaction de N-arylation intramoléculaire catalysée par le cuivre permettant d’obtenir le dérivé N-aminoindole disubstitué 198. Il est possible de « cliver » le groupement Boc du N-aminoindole 198 par de l’acide trifluoroacétique afin d’obtenir les dérivés N-aminoindoles monosubstitués.
Schéma 74: Stratégie par arylation intra-moléculaire cupro-catalysée
Une stratégie similaire a été décrite par Watanabe et al.165 Les auteurs effectuent une cyclisation
d’une hydrazone 199’ via un couplage d’Ullmann-Goldberg afin de construire l’hétérocycle indolique (Schéma 75). Les auteurs ont exploité l’équilibre entre la fonction imine 199’ et enamine 199, afin de former le motif N-aminoindole disubstitué 220 avec un rendement variant de 24 à 73%.
Schéma 75: Stratégie par cyclisation d'hydrazone
Récemment Halland, Lindenschmidt et al.166 ont décrit une réaction domino auto-tandem pour
former le motif désiré 222 grâce à une procédure mettant en jeu deux étapes en un seul pot (Schéma 76). En effet, le traitement de l’orthohalogénoalcyne 221 par l’hydrazide 196 fourni le motif N- aminoindole 222 après N-arylation catalysée au palladium suivi d’une cyclisation de type 5-endo-dig. L’avantage de cette méthode et de pouvoir fonctionnaliser sélectivement la position C-2 et l’atome N-1 du N-aminoindole 222.
164 Melkonyan, F. ; Topolyan, A. ; Yurovskaaya, M. ; Karchava, A. ; Eur. J. Org. Chem. 2008, 5952. 165 Watanabe, M. ; Yamamoto, T. ; Nishiyama, M. ; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2501.
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Schéma 76: Stratégie par réaction domino
Afin d’accéder à des motifs N-arylaminoindoles, il est possible d’utiliser la substitution nucléophile hétéroaromatique grâce à des partenaires électrophiles comme la pyridine ou des aromatiques possédant des groupements électro-attracteurs en ortho ou en para comme la fonction nitro. Ainsi l’équipe de Klein161 a synthétisé des motifs N-arylaminoindoles possédant une activité inhibitrice de
l’acétylcholinestérase. En partant du N-aminoindole 192 et grâce à une suite de protection-déprotection et une réaction d’alkylation par du bromure de propane, le composé 223 résultant réagit selon une SNHetAr sur la 4-chloropyridine 224 pour fournir le dérivé N-aminoindole disubstitué 225 avec un rendement de 65% (Schéma 77).
Schéma 77: Stratégie multi-étapes
Toutes ces méthodes nous semblent inadaptées à la synthèse d’une bibliothèque d’analogues du 6BrCaQ à motif N-aminoazoles car elles nécessitent :
- la construction de l’hétérocycle par une suite réactionnelle multi-étapes,
- la préparation de noyau quinolinones possédant des fonctions électro-attractrices pour permettre une réaction de type SNAr.
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