PARABENES

3.2.2.1. GENERALITES SUR LES PARABENES

Formule semi-développée des parabènes :

R=CH3, méthyl parabène; R=C2H5, éthyl parabène; R=C3H7, propyl parabène; R=C4H9, butyl parabène; R=C6H5, benzyl parabène (INSERM, 2011).

Les parabènes sont des substances présentant des propriétés conservatrices antibactériennes et antifongiques. Ils sont très largement utilisés comme conservateurs dans les cosmétiques (shampooings, crèmes hydratantes, mousses à raser…), les médicaments et les aliments comme additifs alimentaires. Ils peuvent également être utilisés comme conservateur dans les produits du tabac, dans certains produits ménagers (lessives) et entrent dans la formulation de vernis, colles, adhésifs, cirages (ANSES, 2011). On les retrouve aussi dans les aliments comme additifs : E218, méthyl parabène, et E219, son sel de sodium, E214, éthyl parabène et son sel de sodium, E215. Leur usage dans les cosmétiques est quasi systématique (80 %) : méthyl, éthyl, propyl, butyl et isobutyl parabène. Enfin, il y en a dans de nombreux médicaments. Le journal Le Monde avait d’ailleurs, le 24 mai 2011, publié une liste de 400 médicaments courants en contenant (annexe). En raison de leur omniprésence, les parabènes sont retrouvés dans quasiment toute la population avec une surreprésentation chez les femmes et les jeunes filles.

62 De façon générale les parabènes ont une action œstrogénique et faiblement anti- androgénique. Plusieurs études in vivo ont mis en évidence des effets œstrogéniques des parabènes (Darbre et coll., 2002 et 2003 ; Vo et Jeung, 2009). Dès 1998, des études ont mis en évidence la capacité des parabènes à se lier aux récepteurs œstrogéniques. Les parabènes ont cependant une capacité de liaison au récepteur des œstrogènes de 10.000, 30.000, 150.000 et 2.500.000 fois plus faible (respectivement pour le butyl, le propyl, l’éthyl et le méthyl parabène) que le ligand naturel, le 17β-œstradiol (Routledge et coll., 1998). Une très faible activité anti-androgénique a également été observée in vitro avec le méthyl, propyl et butyl parabène (Chen et coll., 2007 ; Kim et coll., 2010). L’intensité d’activité des parabènes varie en fonction de la longueur des chaines alkyles (Terasaka et coll., 2006), plus la chaine est longue (butyl), plus l’action est forte.

Cependant, les études sur l’homme sont incertaines ou insuffisantes, y compris sur le lien entre parabènes et cancer du sein. Chez le rat et la souris des études ont montré l’absence d’effet sur les organes reproducteurs du butyl parabène. Concernant le méthyl et l’isopropyl parabènes, les résultats concluraient plutôt pour un effet sur l’appareil reproducteur de la femelle chez le rongeur (Barbier et al., 2011).

3.2.2.2. PARABENES UTILISES COMME EXCIPIENT DANS LA FORMULE DE CERTAINES FORMES PHARMACEUTIQUES

Les parabènes sont présents dans de nombreux produits que nous consommons : les produits agroalimentaires; les cosmétiques et les médicaments. Les concentrations et le type de parabènes présents sont différents selon les produits. Il n'y a pas d’approche commune sur ces différents produits. Par ailleurs, pour le médicament, la question intègre toujours l'évaluation d'un rapport bénéfices/risques.

Afin de limiter la présence des conservateurs en général dont les parabènes, l'ANSM comme les autorités européennes incitent les laboratoires à privilégier les méthodes physiques et non chimiques de conservation : modifier les conditionnements, développer les préparations unidoses permettant de s'affranchir de conservateurs chimiques. Mais cela n'est pas toujours possible, notamment dans le cas de solutions buvables (ANSM, 2011).

63 Il ne semble pas possible de proposer aujourd'hui des alternatives chimiques ayant un meilleur profil de sécurité et une efficacité de conservation égale aux parabènes. Par définition, tous les conservateurs sont biologiquement actifs. En conséquence, tout conservateur peut conduire potentiellement à des problèmes de sécurité. Certains conservateurs ont un profil connu, par exemple, le sucre et l'éthanol mais ne sont pas sans conséquences sur la santé. Nul n'est besoin de décrire les effets nocifs possibles de l'éthanol ni du sucre avec son action cariogène. D’autres conservateurs chimiques pourraient être utilisés mais le risque lié à leur utilisation n’est pas documenté.

L'ANSM s'est intéressée à la question des parabènes dans les médicaments dès 2004, à la suite de la publication d'une étude britannique. Une chercheuse de l'université de Reading, Philippa Darbre, et ses collègues avaient retrouvé des parabènes dans des biopsies de tumeurs du sein (Darbre et al., 2004). Malgré les insuffisances méthodologiques de l'étude, reconnues largement y compris par l'auteur de la publication, l'agence a pris en compte ce signal d'alerte.

L'ANSM a alors pris l'initiative de réunir un groupe d'expertise ad hoc qui a statué sur ces produits. Selon les experts le recul clinique dans l'utilisation de ces produits était suffisant pour permettre d'écarter un risque immédiat sur la santé.

Si les études expérimentales dites in vitro faisaient état d'une faible probabilité de risque cancérogène (sur la base des données de la littérature, d'études expérimentales dites in vitro et d'études précliniques), un doute persistait. Des études chez l'animal mettaient en évidence un possible effet sur la fertilité masculine, signal d'alerte qui est apparu le plus important à documenter dans un premier temps.

Enfin, il faut rappeler que les parabènes sont classés « excipient à effet notoire » pour leur risque allergisant.

A la suite de cette alerte, l'ANSM s'est attachée à recenser l'ensemble des spécialités pharmaceutiques contenant des parabènes. Elle a identifié 400 spécialités de médicaments contenant des parabènes dont 306 plus particulièrement ciblés parce que contenant du propylparabène (parabène le plus utilisé dans les médicaments et suspecté de présenter un risque pour la fertilité).

Parmi ces médicaments, l'agence a ciblé les produits les plus à risque théoriques qui combinent :

64 - les doses les plus importantes de propylparabène (posologie quotidienne),

- la commercialisation la plus importante et en particulier quand l'utilisation concerne la population pédiatrique considérée comme particulièrement à risque.

L'analyse de risques de ces médicaments a conduit l'agence à contacter les titulaires de l'autorisation de mise sur le marché pour les inciter à mettre en place une étude ad hoc à réaliser chez l'animal.