PAM250

Interconversion des matrices

S Q

P ( t ) M ( t ) F

Fréquence des substitutions symétrisée* ou non

Scores des alignements symétrique Taux instantanés

non symétrique Échangeabilités

symétrique

Probabilités de transition non symétrique

matAA

ŒPAM, JTT

WAG, LG

ŽBLOSUM

Œ

Ž





ŒŽ

ŒŽ

Œ

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 84 / 270

Comparaison des ´ echangeabilit´ es

Sur- ou sous-estimations de certaines valeurs de PAM : Probl`eme li´e `a la taille de l’´echantillon utilis´e

AR ND C Q EG H I L KM FP S T W Y V V

Y W T S P F M K L I H G E Q C D N R A

PAM

AR N DC Q EG H I L K MF PS T W Y V V

Y W T S P F M K L I H G E Q C D N R A

LG

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 85 / 270

Mod` eles h´ et´ erog` enes

Les hypoth`eses d’homog´en´eit´e sont la plupart du temps non v´erifi´ees :

Positions I, II et III des codons.

Contraintes structurales (ARNr, prot´eines).

Acc´el´eration ´evolutive dans certaines lign´ees.

Utilisation de mod`eles h´et´erog`enes: H´et´erog´en´eit´e parsites:

– Correction par la loi Gamma.

– Mod`eles de m´elange.

– Mod`eles de partition (concat´enations).

H´et´erog´en´eit´e parbranches.

H´et´erog´en´eit´e par sites et par branches.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 86 / 270

Exemple de l’ARNr 16S

Marqueur couramment utilis´e en phylog´enie.

Structure secondaire indis-pensable `a la fonction.

Taux de substitutions dif-f´erents suivant les r´egions :

R´egions appari´ees ´evoluant lentement.

R´egions dans les boucles

´evoluant rapidement.

A A A U U G A A G C A U G C U G U G

U G A CU A U A G C

A U

U A

U A

G A U

A U

C G

G C

C G

U A GG C

C G

G C

G C

C G

A U

G C

G C

C G C U

A A C G

A U

C GUA A

G C

C GA AG

C U G C G GAA U C G G A G C U A A A C G A U G C G U A U A U G C A U A U G C CU

U G G G

G G A C GG G C

U A CG A G U A A U G U

U A

C G

U A

G C CG G C

A G

A A U

C

GU

G CC G

U G

G C

A U AU G C

G CAG

C G

G G C G C G

A A U AA

C C G U A A U C G U G G C G A A A U A A U A U AA GC C

U A

C G

G C AA C A A AG U A U G C G U G C G C

G A C G C G UU

CG G

A U G C

G C

G C

A U U U

GA C

C G

U G

GA U A

A U

G C

G C

U A

G C

G U

G C UG AA C GG

G A CG A

UAG C C G U A G C G U U A C G U G G A GA GA C

A C G U A G C G C A U

A G

UC G GA A CAC G

A C G U

A C

G C

G U AC G GCA

G G A A UA U A

U G C C G A U

AC A U G G U G C G C C G CG

AA A G

A G U G C U A A U U G

G AA AG A G U G U C G C G UU CG GU A AAU

G U

A U

A C

G A

A G

C C

G G

C G

C G

C AG GG C AA G G G C A

U G

C U

G A

U A

U A

U G

C U U AAU AC

A UU G AG UU

A

A A GCACCCGUGG GG C UA A CUCCGGAGGCA

GU C CA GC Cm7G AG C

C G G U A A

A G G A A U Y

U UAC

U GGC GC CG UG A A A G C G C C

G A

U C

G

G C A G U G C C

G G G C U G U A U A G C U G U G

A A U G C U A C G A U G C A U U A G C U G G U

AA UA C C G C G C G G U G C G C UC C

AA A A C U A U

U G C AU GC UA CG UA CG GC UA

A G

GA G GU GC GC GC GC GC UG A U G A

A A

A G

U G U A C G C G A U G C G U U A

G U GA C C G G U G U G AA AGU AG

A

G AC C GG

G U G G C C G G A A G

A

G A

C AG GAA AGCGCGC UA GC GC GU G AGCAAG

ACAGGGUCC A UUA G A

U A C

G U A

C GU A A A C G A U G C U A C G G C A U C G U A U G

C G C A

U G U G

C U G U

G G U U G G C C G C

G C U U G A

G G A G CC GU AA C UG U A C

U G C G U G C GAGU AC

G U G U C G C G G C A A A A AA A A A

1000

20 540

560

860

94 9 970

9

30 10 550

40 400

360 50

60 70

90 80

100

110

120

130 230

140 150

160

170 180

190 200 210

220 270 250

260 280

290 310

300 320 330

350

340 370 390

380 420 410

430 440

490 460

470

480

510

520 530

450

500

240 570 580 650

590 640

600 610 620

630

750 660

740 670 680 710

690 700

720

730

760 810 770 780 790

800

820 830

840

870 880

910 890

900

1400

1410 1490

1420 1480

1430 1470

1440 1460

1450 920

1390 930

0 1340

950 1230 60 80

1220 990 1040 1020

1010 1030

1210 1050 1060 1070 1080 1090

1100 1110

1120

1150 1130

1140

1160

1170 1180 1190

1200

1240 1290 1250

1260

1270

1280

1300

1330 1310

1320 1350

1360 850

G

1520 1530

1540 1510

m2G

A U U A G C A U C G G U G G U G C G C C G C G C G G C CA

U C G A A

U G C C G G C G U U

A G GAUA

GC CG AU UG GC UA GC GC UA UU A A U A

U A

C G

G C

UA A A CG

G A AC CU U

ACCUGGGAC GC UA CG U GU A CA C U

A C

G C

G A

U C

G G

C G

C A A G U U A U A U G U A C G A U G A GA G UGCCAGGA

UU CG

A AU GC GC UGCUGCGU C A UA

GC GU CG UA GC UCGGCU UA C A G C C G U A C G G C U A G U U A U A UG GAG

U UG GC GC GC UUA A G U

C A GC A A

C C G C G U G U G A U U A C G C G U A U A U A G C U U

A G

A C G C G A G C G G C G C UC

C GG C U G

AC U CG GC GA UG CU AG UA AA A G G AA GG A U G

A C UA

U A C

G C U A

C A A U G C G U C G G C C G A

U U G AC

AA A G C A

U G C AA G C C G GA C C G U A C G G CG A

C A A G AG C A U AA A

G U A G U C GC

G A

G A

A G

U U AU G C

G C

A U

G C AU C

GU

G AC CA U C CU G G A

A G U A A UU GC GG CU AG CG CA

G U

C A G A A U AG A U AC CU A C

m5C

GA

m2G

5' C

3'M

3'm

G m6A m6A2 2 C C A C C G A C CG GC U C A G AU CG CG

A G

UG GU GC GA

A G

GU UA GC GU GU UA UG GU CG AU AU AU A G A A GC

UA AU GU GC UG GC CG UG UG A A CG CG U U CG

A C A C A A G U A

m5C m4Cm m3U

A A A G

G U G A U A U C G C G G C U G A U G C G C G A U C A C C U C C U U A

m2 1

2

3 4

5 6

7

8

9 10 11 12

13 14 15 16

17 18

19 20 21

22 23

24

25 26

27 28

29 30 31

32 33

34 35 36

37 38

39 40

41

42 43

44 45

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 87 / 270

Correction par la loi Gamma

Hypoth`ese des mod`eles homog`enes :

Tous les sites poss`edent le mˆeme taux instantan´e de substitution dont la valeur normalis´ee est fix´ee `aλ= 1.

Proposition par Yang (1994) d’utiliser un taux variable r : Tirage de la valeur der dans une distribution Gamma.

Taux unique (l) S1S2S3S4S5S6….Si….S_l

S1S2S3S4S5S6….Si….S_l Temps

S₁S₂S₃S₄S₅S₆….S_i….S_l

S1S2S3S4S5S6….Si….S_l Taux variable (r)

tvariable

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 88 / 270

Distribution Gamma

Fonction de densit´e de pro-babilit´eG(α, β) telle que :

g(r) = r^α−1e^−r/β Γ(α)β^α

avec α le param`etre deforme etβ le param`etred’´echelle.

D´etermination de α, avec β = 1/α, de fa¸con `a ce que :

Moyenne :αβ= 1.

Variance :αβ²= 1/α. ^{0 1 2 3 4}

0.00.51.01.52.0

Taux de substitution (r)

Fonction de densité g(r)

! = 0.25

! = 1

! = 2

! = 10

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 89 / 270

Discr´ etisation

Nombre de classes K fix´e par l’utilisateur (2≤K ≤8).

Bornes z_k (k ={1,2, . . . ,K −1}) correspondants aux quantiles `a k/K de la distribution Gamma correspondante :

Le taux d’un site tir´e au hasard a une probabilit´e 1/K d’appartenir

`

a chacune d’entre elles.

Ajout ´eventuel d’une classe suppl´ementaire pour prendre en compte les sitesinvariants :

Cas particulier o`ur = 0.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 90 / 270

D´ ecorations d’un mod` ele

Indication des corrections ´eventuellement apport´ees `a la version standard des mod`eles.

Exemple avec le mod`ele LG :

Si estimation des fr´equences `a l’´equilibre en utilisant les s´equences du jeu de donn´ees ´etudi´e : LG+F.

Si, en plus du pr´ec´edent, correction par une loi Gamma avecK classes : LG+F+ΓK ou LG+F+GK.

Si, en plus du pr´ec´edent, utilisation des invariants : LG+F+ΓK+I ou LG+F+GK+I.

Toutes les combinaisons des trois modifications ci-dessus sont possibles.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 91 / 270

Approche classique

Echangeabilit´es estim´ees `´ a partir d’un jeu de donn´ees ´etabli par les concepteurs du mod`ele.

Fr´equences `a l’´equilibre provenant du mod`ele ou bien `a partir des s´equences de l’alignement.

ARNDCQEGH I LKMFPST W YV V

Y W T S P F M K L I H G E Q C D N R A

WAG

S

×

ARNDCQEGHI LKMFPSTWYV

0.000.040.08

Π

= Q

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 92 / 270

Limites de l’approche classique

M A E I G R L I E F S A M V D F W M A E I G R L V E Y S A M V D F W M A D L G K L I D Y S A L V D F W M S D I G K L V E F S P M V E F W M S E I G R L V E F T P M V E F W L S E L G R L V D F T A M V D F W L A E L G K L V E Y A P M I D F W L S D L G K L I D F S A M I N F W

ARNDCQEGHI LKMFPSTWYV

0.000.040.08

Fréquences à l’équilibre globales (peu adaptées)

badfreq

ARNDCQEGHI LKMFPS TWYV

0.00.20.40.6

Fréquences à l’équilibre site spécifiques (plus réalistes)

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 93 / 270

Mod` eles de m´ elange

L’utilisation d’un jeu de valeurs πi unique n’est pas r´ealiste.

Il n’est cependant pas possible d’utiliser un jeu par site de l’alignement :

Risques de surparam´etrisation.

D´eveloppement du mod`ele CAT (Le et al., 2008) dans lequel il existe descat´egories de sites :

Fr´equences `a l’´equilibre :

– Un jeu de valeurs deπi par cat´egorie.

– Cinq variantes `a 20, 30, 40, 50 et 60 cat´egories.

Echangeabilit´es :´

– Une valeur unique, `a l’image du mod`ele F81 (CAT-Poissson).

– Valeurs provenant des mod`eles classiques (e.g., CAT-JTT).

– Valeurs estim´ees sur le jeu de donn´ees (CAT-GTR).

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 94 / 270

CAT-Poisson

catmodel K catégories de valeurs de π_i

(K = 20, 30, 40, 50, 60) Une échangeabilité α

M A E I G R L I E F S A M V D F W M A E I G R L V E Y S A M V D F W M A D L G K L I D Y S A L V D F W M S D I G K L V E F S P M V E F W M S E I G R L V E F T P M V E F W L S E L G R L V D F T A M V D F W L A E L G K L V E Y A P M I D F W L S D L G K L I D F S A M I N F W

…

K

1 2 3

ARNDCQEGHI LKMFPSTWYV V

Y W T S P F M K L I H G E Q C D N R

A Equal

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 95 / 270

Plan

1 Concepts g´en´eraux

2 Mod`eles

3 Distances

4 Maximum de vraisemblance

5 Tests

6 Approche bay´esienne

7 Annexes

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 96 / 270

Principe g´ en´ eral

Alignement de séquences

Matrice de distances évolutives entre paires de séquences

Mesures de distances évolutives

Arbre

Calcul de l’arbre à partir de la matrice

distances

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 97 / 270

Notion de distance

En math´ematiques, une distance (ou m´etrique) sur un ensembleE est une fonction d :E ×E 7→R⁺.

Cette fonction doit satisfaire `a trois conditions, ceci ∀i,j,k ∈E : Sym´etrie– la distance entre deux points est la mˆeme, quelle que soit la direction consid´er´ee (d_ij =d_ji).

S´eparation– si la distance entre deux points est ´egale `a z´ero, alors ces deux points sont confondus (dij = 0⇔i=j).

In´egalit´e triangulaire– le chemin direct entre deux points est le plus court (dik ≤dij+djk) :

triangle

j

i k

d_ij d_jk

d_ik

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 98 / 270

Distance arbor´ ee

Dans un arbre, la distanceδ_ij entre deux UTOi etj est donn´ee par la somme des longueurs de branches les s´eparant :

On parle de distancearbor´eeoupatristique:

– Doit v´erifier, en plus des trois conditions standard, lacondition des quatre points(δij+δkl≤max(δik+δjl, δil+δjk)).

Objectif des diff´erentes m´ethodes de distances :

Faire que les valeursδij correspondent le plus fid`element possible aux valeurs dedij pr´esentes dans la matrice de d´epart.

Matrice D = (d_ij) d_AB

A B C B

C D

d_AC

d_ADd_BDd_CD d_BC

obj-dist Arbre

A C

B D

b₁ b₂ b₃

b₄ b₅

Matrice ! = (!ij)

!_AB

A B C B

C D

!_AC

!AD !BD !CD

!_BC

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 99 / 270

Typologie

M´ethodes n´ecessitant d’explorer l’ensemble des topologies (optimisation d’un crit`ere) :

Moindres carr´es (Least Squares, LS) :

Mimum d’´evolution (Minimum of Evolution, ME).

M´ethodes construisant un arbre unique :

Classification ascendante hi´erarchique au lien moyen (Unweighted Pair-Group Method with Arithmetic means, UPGMA).

Neighbor Joining (NJ).

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 100 / 270

Principe g´ en´ eral

Pour une topologieτ donn´ee, d´eterminer quelles sont les valeurs des longueurs de branches minimisant :

Q=X

i<j

wij(dij −δij)²

avec wij les valeurs de pond´eration associ´ees `a chaque paire (i,j) : Pond´eration uniforme (w_ij = 1).

Inverse de la distance (w_ij = 1/d_ij).

Inverse du carr´e de la distance (wij = 1/d_ij²).

Effectuer ces calculs pour l’ensemble des topologies possibles : Retenir celle pour laquelleQ est minimale.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 101 / 270

Moindres carr´ es standard

Soit b_k la longueur de la branchek de l’arbre `an UTO consid´er´e (1≤k ≤2n−3).

Soit xij,k une variable indicatrice telle que :

xij,k = 1 si la branchek se situe sur le chemin allant du taxon i au taxonj.

x_ij,k = 0 dans le cas contraire.

Dans ce cas, la valeur de la distance patristique entre i etj est

´egale `aδij =P

kxij,kbk, etQ peut s’´ecrire comme : Q =X

i<j

w_ij d_ij −

2n−3X

k=1

x_ij,kb_k

!2

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 102 / 270

Expression matricielle

Soient b,d,X etW tels que :

b= (b1,b2, . . . ,bk), le vecteur des longueurs de branches.

d= (d12,d13, . . . ,dn−1n), le vecteur ordonn´e contenant l’ensemble des distances.

X= (xij,k), la matrice des valeurs dexij,k ordonn´ees de fa¸con `a ce que chaque ligne deXcorresponde aux lignes ded.

W= diag(w₁₂,w₁₃, . . . ,w_n−1n), la matrice diagonale des pond´erations.

Dans ce cas, l’expression matricielle permettant de d´eterminerb de fa¸con `a minimiserQ est :

b= (X^TWX)⁻¹X^TWd

soit la solution standard du probl`eme des moindres carr´es.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 103 / 270

Jeu de donn´ ees exemple

Jeu de donn´ees de Brown et al. (1982) sur les s´equences d’ADN mitochondrial d’Homino¨ıdes.

Mod`ele de Kimura `a deux param`etres pour le calcul de la matrice de distances :

fm-1 Humain = H

Chimpanzé = C Gorille = G Orang-outan = O Gibbon = B

H C G

G O B

O C 0.092

0.106 0.177 0.207

0.111 0.193 0.218

0.188 0.218 0.219

H 0

B

0 0

0 0

D= (d_ij)

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 104 / 270

Arbre obtenu

Pond´eration par l’inverse du carr´e de la distance.

Racinement par la s´equence du Gibbon.

ls-tree Homme

Chimpanzé Gorille

Orang-outan Gibbon

0.006 0.051 0.041 0.056 0.037

0.124 0.091

0.01

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 105 / 270

Scores des topologies

B = Gibbon, H = Homme, C = Chimpanzé, G = Gorille, O = Orang-outan H

B

C G 3.16×10^-3 O

H

C

B G 2.16×10^-3 O

H

G

B C 2.48×10^-3 O

H

O

B C 2.79×10^-3 G

B

G

H C 2.83×10^-3 O

H

B

G C 2.71×10^-3 O

H

G

C B 3.61×10^-5 O

H

O

G B 2.88×10^-3 C

C

G

H B 1.36×10^-4 O

H

B

O C 2.47×10^-3 G

H

C

O B 2.02×10^-3 G

H

G

O B 2.72×10^-3 C

H

O

C B 3.14×10^-3 G

O

G

H B 3.03×10^-3 C H

C

G B 3.59×10^-5 O

ls-brown

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 106 / 270

Commentaires sur le r´ esultat

La diff´erence de scores entre la bonne topologie (retenue) et la deuxi`eme meilleure porte sur la septi`eme d´ecimale :

Quelle est la significativit´e de cette diff´erence ?

L’utilisation de la pond´eration uniforme ou par l’inverse de la distance ne permettent pas de retenir la topologie vraie.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 107 / 270

Avantages et limitations

M´ethode consistante.

Algorithme de complexit´e en O(n³) : Inversion deX^TWX.

Aussi efficace que le maximum de vraisemblance si les variables suivent une distribution normale :

N´ecessit´e d’avoir un grand nombre de sites dans l’alignement.

Peut donner des longueurs de branches n´egatives.

Probl`emes de d´erives num´eriques si la matrice est mal condition-n´ee (i.e., det(X^TWX)'0) :

Utilisation de simplifications ne n´ecessitant pas d’effectuer une inversion de matrice :

– Approximation de Fitch et Margoliash (1967).

– Simplification de Rzhetsky et Nei (1992).

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 108 / 270

Approximation de Fitch et Margoliash

Estimations moins pr´ecises que celles obtenues par les moindres carr´es proprement dits :

Diff´erences observ´ees souvent n´egligeables.

Construction en effectuant des groupements par triplets : Correspondance exacte entre distance observ´ee et la distance patristique :

– Calcul simple des longueurs de branches.

SoitdAB,dAC etdBC les valeurs des distances entre trois groupes A,B etC, dans ce cas, il est possible d’´ecrire que :





d_AB =b_A+b_B d_AC =b_A+b_C d_BC =b_B+b_C

⇔





b_A= (d_AB+d_AC−d_BC)/2 b_B = (d_AB+d_BC −d_AC)/2 b_C = (dAC+d_BC −d_AB)/2

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 109 / 270

Algorithme I

Pour chacune des n(n −1)/2 paires (i,j) possibles, faire :

1 A←i,B ←j et regroupement de toutes les autres UTO dansC.

2 Calcul des distancesd_AC etd_BC telles que : dAC = 1

n_C X

j∈C

dAj et dBC = 1 n_C

X

j∈C

dBj

avec nC = card(C) le nombre d’´el´ements pr´esents dans C.

3 Calcul des trois longueurs de branches au moyen de la formule pr´ec´edente :

Soustraction des longueurs d´ej`a calcul´ees le cas ´ech´eant.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 110 / 270

Algorithme II

4 Regrouper Aet B dans un mˆeme ensemble Z =A∪B puis calculer, pour chaque j ∈C :

d_Zj = 1 n_Z

X

i∈Z

d_ij

avec n_Z = card(Z), le nombre d’´el´ements pr´esents dansZ. Les valeurs obtenues remplacent celles correspondant `a Aet `a B.

5 Si dim(D)≥3, alors :

R´einitialiserAet B avec les UTO ou les groupes d’UTO pour lesquelsdij est minimale et retourner en 2.

Sinon, aller en 6.

6 Calcul de la valeur deQ.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 111 / 270

Exemple d’utilisation I

Initialisation en prenant la paire (i,j) telle que dij soit minimale : A← {H}, B← {C} etC ← {G,O,B}

Calcul de d_AB,d_AC etd_BC :





d_AB = 0.092

dAC = (0.106 + 0.177 + 0.207)/3 = 0.163 d_BC = (0.111 + 0.193 + 0.218)/3 = 0.174 Calcul des longueurs de branches correspondantes :





bA= (0.092 + 0.163−0.174)/2 = 0.041 b_B = (0.092 + 0.174−0.163)/2 = 0.052 b_C = (0.163 + 0.174−0.092)/2 = 0.123

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 112 / 270

Exemple d’utilisation II

Calcul des nouvelles distances, avec Z =A∪B ={H,C}:





d_ZG= (0.106 + 0.111)/2 = 0.108 d_ZO= (0.177 + 0.193)/2 = 0.185 dZB= (0.207 + 0.218)/2 = 0.212 Nouvelles valeurs deD et arbre obtenu :

fm-2 H,C G O

G O B

B H,C ⁰

0 0

0 0.108

0.185 0.212

0.188 0.218 0.219

H

C

G,O,B

0.025

D= (d_ij)

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 113 / 270

Exemple d’utilisation III

Du fait que dim(D)≥3, on relance une it´eration avec : A← {H,C}, B← {G} etC ← {O,B} Calcul de d_AB,d_AC etd_BC :





d_AB = 0.108

dAC = (0.185 + 0.212)/2 = 0.199 d_BC = (0.188 + 0.218)/2 = 0.203 Calcul des longueurs de branches correspondantes :





bA= (0.108 + 0.199−0.203)/2 = 0.052 b_B = (0.108 + 0.203−0.199)/2 = 0.056 b_C = (0.199 + 0.203−0.108)/2 = 0.147

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 114 / 270

Exemple d’utilisation IV

Dans le cas deb_A, prise en compte des longueurs de branches existantes conduisant aux ´el´ements de A :

La longueur de la branche interne `a ajouter est ´egale `a 0.052−(0.0405 + 0.0515)/2 = 0.006.

Calcul des nouvelles distances, avec Z =A∪B ={{H,C},G} : dZO= (0.185 + 0.188)/2 = 0.186

d_ZB= (0.212 + 0.218)/2 = 0.215 Nouvelles valeurs deD et arbre obtenus :

fm-3 H,C,G O B

H,C,G O B

0 0

0 0.186

0.215 0.219

H

C

O,B

G

0.025

D= (d_ij)

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 115 / 270

Exemple d’utilisation V

Derni`ere it´eration avec :

A← {H,C,G}, B← {O} etC ← {B} Calcul de d_AB,d_AC etd_BC :





d_AB = 0.186 dAC = 0.215 d_BC = 0.219

Calcul des longueurs de branches correspondantes :





bA= (0.186 + 0.215−0.219)/2 = 0.091 b_B = (0.186 + 0.219−0.215)/2 = 0.095 b_C = (0.215 + 0.219−0.186)/2 = 0.124

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 116 / 270

Exemple d’utilisation VI

Dans le cas debAprise en compte des longueurs de branches existantes conduisant aux ´el´ements de A :

La longueur de la branche interne `a ajouter est ´egale `a 0.091−(0.0405 + 0.006 + 0.0515 + 0.006 + 0.056)/3 = 0.038.

Matrice des distances patristiques et arbre obtenus :

fm-4 H

C

B

G O

H C G

G O B

O C 0.092

0.103 0.179 0.208

0.113 0.191 0.220

0.189 0.218 0.219

H 0

B

0 0

0 0

D= (dij)

0.025

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 117 / 270

Avantages et limitations

Calcul simultan´e de la topologie et des longueurs de branches.

Pas d’exploration de l’ensemble des topologies :

Seulementn(n−1)/2 it´erations (i.e., le nombre de paires possibles entre deux UTO) :

– Complexit´e globale de l’algorithme enO(n⁵).

Pas de garantie que l’arbre obtenu soit effectivement celui des moindres carr´es.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 118 / 270

Minimum d’´ evolution

M´ethode tr`es comparable aux moindres carr´es (mˆemes avantages et mˆemes inconv´enients).

Pour une topologieτ donn´ee :

D´etermination des longueurs de branches par les moindres carr´es.

Calcul de la longueur de l’arbreS, telle que : S =

2nX−3 k=1

bk

Effectuer ces calculs pour l’ensemble des topologies possibles : Retenir celle pour laquelleS est minimale.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 119 / 270

Arbre obtenu

Mˆemes paramam`etres que pour les moindres carr´es.

Mˆeme topologie retenue, et donc mˆemes longueurs de branches.

Racinement par la s´equence du Gibbon.

ls-tree Homme

Chimpanzé Gorille

Orang-outan Gibbon

0.006 0.051 0.041 0.056 0.037

0.124 0.091

0.01

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 120 / 270

Scores des topologies

B = Gibbon, H = Homme, C = Chimpanzé, G = Gorille, O = Orang-outan H

B

C G 0.434 O

H

C

B G 0.427 O

H

G

B C 0.434 O

H

O

B C 0.435 G

B

G

H C 0.438 O

H

B

G C 0.440 O

H

G

C B 0.415 O

H

O

G B 0.438 C

C

G

H B 0.412 O

H

B

O C 0.432 G

H

C

O B 0.429 G

H

G

O B 0.434 C

H

O

C B 0.435 G

O

G

H B 0.436 C H

C

G B 0.411 O

me-brown

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 121 / 270

Classification ascendante hi´ erarchique

M´ethode la plus simple du point de vue algorithmique.

Tire son nom du fait que la construction de l’arbre d´emarre `a partir des feuilles.

Une des seules `a produire des arbres enracin´es.

Les distances patristiques g´en´er´ees par cette m´ethode sont dites ultram´etriques :

Doivent satisfaire la condition dited’in´egalit´e ultratriangulaire (δik ≤max(δij, δjk)∀i,j,k).

Les longueurs des chemins allant de la racine `a n’importe quelle feuille sont ´egales.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 122 / 270

Algorithme I

Tant que dim(D)>1 :

1 Identifier les deux ensembles d’UTOCi etCj pour lesquelsdij est minimale.

2 Cr´eer l’ensembleCu tel queCu ←Ci∪Cj, avec u une UTH nouvellement cr´e´ee.

3 ConnecterCi etCj `au et attribuer aux deux branches reliantu `a C_i etC_j la longueurd_ij/2 :

Tout comme dans le cas de Fitch et Margoliash, soustraction

´eventuelle des longueurs d´ej`a calcul´ees pour les branches internes.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 123 / 270

Algorithme II

5 Calculer la distance entre C_u et chacun desk autres groupes pr´esents dans D (except´esC_i etC_j) au moyen de :

d_uk = n_i ni+nj

d_ik + n_j ni+nj

d_jk

avec ni = card(Ci) et nj = card(Cj).

6 Supprimer de D les lignes et colonnes correspondant `a C<sub>i</sub> etC<sub>j</sub> et ajouter la ligne et la colonne correspondant `aCu avec les valeurs de d_uk.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 124 / 270

Exemple d’utilisation I

Initialisation avec Ci ← {H} etCj ← {C}. Cu ←Ci∪Cj ={H,C}

Calcul des longueurs de branches conduisant `au : b_ui =b_uj = 0.092/2 = 0.046

Calcul des distances entre Cu et les trois autres groupes pr´esents dansD (i.e.,{G},{O} et{B}) :





duG= 0.106/2 + 0.111/2 = 0.108 duO= 0.177/2 + 0.193/2 = 0.185 d_uB= 0.207/2 + 0.218/2 = 0.213

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 125 / 270

Exemple d’utilisation II

Nouvelles valeurs deD et arbre obtenu :

upgma-1 H,C G O

G O B

B H,C ⁰

0 0

0 0.108

0.185 0.213

0.188

0.218 0.219

H C u 0.025

D= (d_ij)

D´emarrage de la 2^`emeit´eration avecC_i ← {H,C}etC_j ← {G}. C_u ←C_i∪C_j ={H,C,G}

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 126 / 270

Exemple d’utilisation III

Calcul des longueurs de branches conduisant `au : bui =buj = 0.108/2 = 0.054

Dans le cas dei, il existe d´ej`a une branche de longueur 0.046 reliant{H} `a son ancˆetre commun avec{C} :

La longueur de la branche interne `a ajouter est ´egale `a 0.054−0.046 = 0.008.

Calcul des distances entre Cu et les deux autres groupes pr´esents dansD (i.e.,{O} et{B}) :

d_uO = 2/3×0.185 + 1/3×0.188 = 0.186 duB = 2/3×0.213 + 1/3×0.218 = 0.215

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 127 / 270

Exemple d’utilisation IV

Nouvelles valeurs deD et arbre obtenu :

upgma-2 H,C,G O B

H,C,G O B

0 0

0 0.186

0.215 0.219 H C G

u 0.025

D= (d_ij)

D´emarrage de la 3^`emeit´eration avecC_i ← {H,C,G}etC_j ← {O}. Cu ←Ci∪Cj ={H,C,G,O}

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 128 / 270

Exemple d’utilisation V

Calcul des longueurs de branches conduisant `au : bui =buj = 0.186/2 = 0.093

Dans le cas dei, prise en compte des longueurs de branches conduisant aux feuilles :

La longueur de la branche interne `a ajouter est ´egale `a 0.093−0.046−0.008 = 0.039.

Calcul des distances entre Cu et le dernier groupe pr´esent dansD (i.e.,{B}) :

duB = 3/4×0.215 + 1/4×0.219 = 0.216

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 129 / 270

Exemple d’utilisation VI

Nouvelles valeurs deD et arbre obtenu :

upgma-3 H,C,G,O B

H,C,G,O B

0 0 0.216

H C G O

0.025 u

D= (d_ij)

D´emarrage de la derni`ere it´eration avecC_i ← {H,C,G,O} et Cj ← {B}.

C_u ←C_i∪C_j ={H,C,G,O,B}

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 130 / 270

Exemple d’utilisation VII

Calcul des longueurs de branches conduisant `au : bui =buj = 0.216/2 = 0.108

Dans le cas dei, prise en compte des longueurs de branches conduisant aux feuilles :

La longueur de la branche interne `a ajouter est ´egale `a 0.108−0.046−0.008−0.039 = 0.015.

Arbre racin´e final :

upgma-4 H C G O

0.025

B u

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 131 / 270

Avantages et limitations

Complexit´e en O(n³), ce qui en fait une m´ethode tr`es rapide, utilisable mˆeme avec des milliers d’UTO.

Valide uniquement dans le cas o`u les vitesses d’´evolution sont les mˆemes dans toutes les lign´ees :

Hypoth`ese del’horloge mol´eculaire.

Utilisation limit´ee `a des s´equences proches du point de vue ´evolutif.

N’est plus employ´ee en phylog´enie.

Est encore utilis´ee pour des probl`emes de classification n´ecessitant de travailler sur des matrices de distances de grande taille.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 132 / 270

Algorithme I

1 Initialisation `a partir d’une topologie en ´etoile telle que : Branchesbiv reli´ees `a un nœud centralv.

Expression des valeurs dedij `a partir des longueurs de branches : dij =biv+bjv (i6=j)

Longueur de l’arbre d´eduite : S₀=

Xn i=1

biv= 1 n−1

X

i<j

dij

b_1v b_2v

b_3v

b_4v b_5v b_6v 1

2 3

4

6 5 v

nj-1 d₂₄

d₁₄

1 2 3 4

3 4 5 6

d₁₅ d₁₆ d₁₃

d₃₅ d₄₆ d₂₆ d₃₆ d₂₅ d₁₂

d₃₄ d₂₃

d₄₅

5 2

d₅₆

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 133 / 270

Algorithme II

2 Identification de la paire (i,j) qui, une fois agglom´er´ee, minimise la longueur de l’arbreSij :

Cr´eation d’un nœudu connectanti etj.

Cr´eation d’une branche internebuv connectantu et v.

Dans ce cas, expression deS_ij comme : S_ij =b_iu+b_ju +b_uv +S_k

=dij+buv+Sk

avecS_k la longueur de l’arbre en ´etoile contenant lesn−2 UTO restantes.

b_1v b_2v

b_3v

b_4v b_5v b_6v 1

2 3

4

5 6

v ^b1u

b_2u

b_3v

b_4v b_5v b_6v b_uv 1

2 3

4

5 6

u v

nj-2

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 134 / 270

Algorithme III

3 Sachant que :

S_k = X

k6=i,j

b_kv = 1 n−3

X

k6=i,j;k<l

d_kl

et que :

buv = 1 2(n−2)



X

k6=i,j

(d_ik+d_jk)−(n−2)dij −2S_k





on d´eduit l’expression deSij : Sij = 1

2dij + 1 2(n−2)

X

k6=i,j

(d_ik +d_jk) + 1 n−2

X

k6=i,j;k<l

d_kl

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 135 / 270

Algorithme IV

4 Une fois la paire (i,j) identifi´ee, recalcul des longueurs de branches b_iu etb_ju au moyen de Fitch-Margoliash :

b_iu = 1 2



d_ij + 1 n−2

X

k6=i,j

d_ik − 1 n−2

X

k6=i,j

d_jk





et :

b_ju = 1 2



d_ij + 1 n−2

X

k6=i,j

d_jk − 1 n−2

X

k6=i,j

d_ik





5 Recalcul de la matrice D en rempla¸cant les lignes correspondant `a i etj par la paire (i,j), telle que :

d_ij,k = 1

2(d_ik+d_jk−dij)

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 136 / 270

Exemple d’utilisation I

Initialisation `a partir d’une topologie en ´etoile de longueur S₀ = 0.432.

Calcul de l’ensemble des valeurs de Sij possibles :

Identification de la paire (O,B) comme ´etant celle minimisantSij :

njex-1

S_ij

H C G

G O B

O C ^0.423

0.426 0.437

0.413 0.428

0.439 0.439

0.441 0.439 0.438

H

C

G O

B

u

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 137 / 270

Exemple d’utilisation II

Calcul des longueurs de branches conduisant `au et calcul de la longueur de la branche interne b_uv :

b_Ou = 0.0955,b_Bu = 0.1238 etb_uv = 0.0392 Nouvelles valeurs deD et arbre obtenu :

njex-2

H C G

C G O,B

O,B H ⁰

0 0

0 0.092

0.106 0.082

0.111 0.096 0.094

D= (d_ij)

0.025

O

B

H C

G

u v

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 138 / 270

Exemple d’utilisation III

Calcul de l’ensemble des nouvelles valeurs de S_ij possibles : Identification de la paire (H,C) comme ´etant celle minimisantSij :

H C G

C G O,B

0.191 0.193

0.191 0.195

0.193 0.195

0.025

O

B

H C

G

njex-3

S_ij

Calcul des longueurs de branches conduisant `au et calcul de la longueur de la branche interne buv :

b_Hu = 0.0413,b_Cu = 0.0505 etb_uv = 0.006

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 139 / 270

Exemple d’utilisation IV

Nouvelles valeurs deD et arbre obtenu :

H,C G O,B H,C

G O,B

0 0

0 0.062

0.043 0.094

0.025

njex-4 O

B

H C

G

D= (d_ij) u

v

Calcul de la longueur de la branche conduisant `a{G} en utilisant Fitch-Margoliash, soit :

(0.0623 + 0.0936−0.0432)/2 = 0.0564

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 140 / 270

Avantages et limitations

M´ethode consistante.

A chaque it´eration, les longueurs de branches calcul´ees sont une` estimation de celles obtenues aux moindres carr´es.

Rapide, mˆeme avec des milliers d’UTO :

Impl´ementation originale par Saitou et Nei (1987) avec une complexit´e enO(n⁵).

Am´elioration de Studier et Keppler (1988) r´eduisant la complexit´e enO(n³).

Derni`ere am´elioration par Gascuel (1997) minimisant la variance de D`a chaque recalcul de la matrice.

L’arbre obtenu est une bonne approximation de l’arbre du minimum d’´evolution.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 141 / 270

Plan

1 Concepts g´en´eraux

2 Mod`eles

3 Distances

4 Maximum de vraisemblance

5 Tests

6 Approche bay´esienne

7 Annexes

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 142 / 270

Maximum de vraisemblance

Bases math´ematiques d´evelopp´ees dans les ann´ees 1920 par R.A.

Fisher :

G´en´eration d’estimateurs applicables `a des cas plus complexes que ceux trait´es jusqu’alors en statistiques.

Premi`ere application `a la phylog´enie mol´eculaire par Neyman (1971).

Elargissement par Kashyap et Subas (1974) puis par Felsenstein´ (1981).

Permet d’inf´erer des ´etats de caract`eres ancestraux.

N´ecessite en th´eorie l’exploration de l’ensemble des topologies possibles.

Guy Perri`ere (BBE) Phylog´enie mol´eculaire 15-17 mai 2018 143 / 270

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