F. Le paludisme au Cambodge - : Introduction générale

CHAPITRE I : Introduction générale

I.1. F. Le paludisme au Cambodge

Le Cambodge a toujours été la cible du paludisme. Même si des programmes de contrôle et d’éradication existent, le nombre recensé de cas de malaria ne diminue pas au cours du temps. Les chiffres des 10 dernières années (fig. I.6.) montrent plutôt une évolution en dents de scie, qui peut être expliquée par divers facteurs comme des changements climatiques (variations périodiques des précipitations), des migrations de populations suite aux guerres ou aux changements d’activités forestières ou rizicoles, et une mauvaise utilisation des antimalariques.

Figure I.6 : Taux d’incidence de la malaria au Cambodge entre 1999 et 2009. Source : WHO 2011.

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, en 2009, 65 000 cas de paludisme ont été reportés au Cambodge dont 27 % causés par P. falciparum et entre 1,5 et 10 % des malades meurent des suites de la maladie. Cependant, l’infection par P. falciparum a nettement diminué ces dernières années malgré les nombreux cas de résistances décelées au Cambodge (89 % de cas falciparum en 2003).

La répartition de la maladie au sein du pays n’est pas uniforme. Le paludisme se rencontre généralement dans les régions forestières à la frontière de la Thaïlande, ainsi que dans les plantations de caoutchouc à l'Est (frontière avec le Laos et le Vietnam) et au nord-ouest du pays. Les zones urbaines, les régions côtières et rizicoles ne sont affectées que de manière modérée (fig. I.7.). En effet, les deux vecteurs principaux (Anopheles minimus et Anopheles dirus) ont des gîtes larvaires favorables essentiellement dans les zones boisées et les collines forestières où ruisseaux et collections d’eaux ombragées abondent [148].

Figure I.7 : Taux d’incidence du paludisme en 2003 au Cambodge par région.

Source : WHO 2011.

Cela signifie que sur les 13 millions d’habitants, 2,5 millions vivent dans les zones { risques (environ 20 % de la population). Les populations les plus touchées comprennent les habitants des forêts, les travailleurs migrants et ceux qui travaillent dans les régions frontalières, les femmes enceintes, les nourrissons et les enfants. Un Centre National de Malariologie (CNM) a été créé en 2001 par le ministère de la Santé pour surveiller la maladie et former des agents de santé. Les régions les plus contrôlées pour l’efficacité des traitements sont les provinces (fig. I.8.) : au nord-ouest (Oddar Mean Chay ; Battambang ; Pursat ; Pailin ; Preah Vihear), { l’est (Kratie ; Rattanikiri) et au centre-sud (Kampong Speu).

Traitement et résistance [197]

Le Cambodge est, avec la Thaïlande, le pays qui enregistre le taux de pharmacorésistance le plus élevé du monde. A cause de la multirésistance, les politiques nationales ont dû changer leur traitement de nombreuses fois. Actuellement, la combinaison artésunate/méfloquine est utilisée en premier lieu. Dans la province de Pailin, où plus de 10 % d’échecs ont été enregistrés, le traitement de remplacement est la combinaison dihydroartémisinine/pipéraquine (une bisquinoline). Le taux élevé de résistance est en grande partie expliqué par l’utilisation de médicaments contrefaits et { l’interruption des traitements, car le coût des médicaments délivrés par le secteur public est beaucoup trop élevé pour la population. Dès lors, la plupart des patients (80 %) se tournent vers le secteur privé qui est souvent plus accessible (situé dans tous les villages), mais où aucun contrôle de qualité n’est réalisé. Des médicaments périmés ou sous-dosés sont distribués, les patients sont souvent mal conseillés, ou le diagnostic n’est pas assez rapide. Les patients se tournent également vers leur médecine traditionnelle utilisant la phytothérapie.

I.2. LA DEMARCHE ETHNOPHARMACOLOGIQUE

La capacité du parasite { s’adapter aux molécules le tuant incite la recherche { continuellement développer de nouveaux médicaments antipaludiques.

Newman et Cragg [140] signalent que parmi les nouveaux médicaments mis sur le marché entre 1981 et 2006 toutes maladies confondues, 50 % des petites molécules sont naturelles ou d’origine naturelle. Et en ce qui concerne les médicaments antiparasitaires, seuls 4 sur 14 proviennent de synthèse totale (tableau I.1).

Figure I.8 : Carte des provinces du Cambodge.

Tableau I.1: Médicaments antiparasitaires développés entre 1981 et 2006. ARMC : Annual Report in Medicinal Chemistry ; DNP : Drug News and Perspective ; I : Prous Integrity database ; N : produit naturel ; ND : dérivés de produits naturels ; S : synthèse totale ; S* : synthèse totale, mais le pharmacophore est inspiré de produits naturels ; V : vaccin. Source Newman et cragg [140].

Ceci indique que les ressources naturelles restent une source importante de médicaments surtout quand on sait que sur les ~ 270 000 plantes recensées, seules 10

% ont été examinées phytochimiquement. Plusieurs méthodes sont utilisées pour repérer de nouvelles molécules actives parmi les milliards de composés se trouvant dans la nature. Les industriels du monde capitaliste fonctionnant plutôt dans l’optique

« le temps c’est de l’argent » et « le profit avant tout » préfèrent la technique du

« medium or highthrouput screening » (criblage à moyen ou haut débit) qui consiste à passer au crible de tests pharmacologiques jusqu’{ 10 000 molécules par jour. Les composés testés sur des cibles pharmacologiques particulières proviennent de librairies créées au moyen de la chimie combinatoire ou par protéogénomique. Mais la chimie de synthèse est limitée dans la diversité structurale tandis que la nature en regorge.

Dans la recherche universitaire qui mise plutôt ses intérêts sur le développement et l’apprentissage de la connaissance, la méthode utilisée dans le domaine de la pharmacognosie est généralement la démarche ethnopharmacologique qui fait appel à l’histoire de l’humanité et donc combine le culturel et le scientifique. De tout temps, l’homme a utilisé son environnement pour survivre. Ainsi les plantes étaient utilisées { des fins alimentaires, mais également pour se soigner. Dans l’idée qu’il y a une raison biologique pour que l’utilisation des plantes { des fins médicales ait perduré pendant des générations et des générations, la chance de trouver de nouveaux principes actifs par le biais de l’ethnopharmacologie est plus grande que par le fruit du hasard.

I.2.A. L’ethnopharmacologie

Le terme ethnopharmacologie provient de deux mots grecs « ethnos » et « pharmakon » qui signifient respectivement « peuple » et « remède ». Ainsi l’ethnopharmacologie selon son étymologie consiste en l’étude des remèdes ancestraux dans les différentes sociétés.

Si nous voulons une définition plus précise de l’ethnopharmacologie, tournons-nous vers celle donnée par Dos Santos et Fleurentin en 1990 : c’est « l’étude scientifique interdisciplinaire de l’ensemble des matières d’origine végétale, animale ou minérale, et des savoirs ou des pratiques s’y rattachant, que les cultures vernaculaires mettent en œuvre pour modifier les états des organismes vivants, { des fins thérapeutiques,

curatives, préventives, ou diagnostiques » [48]. Cette discipline allie donc deux domaines a priori éloignés, les sciences humaines et les sciences de la vie.

Bien que cette discipline soit exercée depuis des centaines d’années (exemple du quinquina décrit au point I.1.C.), le terme ethnopharmacologie n’a été proposé dans le monde scientifique que depuis seulement une trentaine d’années, indirectement suite { une conférence organisée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Cette organisation prône que la santé est un droit fondamental de l’être humain, mais que des inégalités frappantes en matière de résultats sanitaires, d’accès aux soins et de coûts des soins existent surtout en défaveur des pays en développement. En 1978, l’OMS organise une conférence sur les soins de santé primaires où la déclaration d’Alma-Ata a été rédigée. Cette déclaration définit clairement les recommandations pour développer et mettre en œuvre les soins de santé primaires dans le monde entier et en particulier dans les sociétés plus pauvres. Elle est en faveur de l’étude des médecines traditionnelles : « les états membres doivent intégrer dans leurs politiques pharmaceutiques nationales les médicaments traditionnels qui ont fait preuve d’efficacité et doivent élaborer un cadre réglementaire spécifique. Pour cela, il est recommandé de mettre en place des programmes pour l’étude des médecines traditionnelles et pour le recensement, la préparation, la culture et la conservation des plantes médicinales. Il est aussi implicitement recommandé d’associer les tradipraticiens aux soins de santé primaire» [59].

Ces recommandations comprennent les trois objectifs principaux de l’ethnopharmacologie qui consistent en :

- L’évaluation et le recensement des remèdes et des soins des pratiques traditionnelles.

- La validation et l’intégration de la médecine traditionnelle dans les systèmes de santé dans les pays en voie de développement.

- Le développement éventuel d’une pharmacopée traditionnelle { partir de l’inventaire des plantes médicinales et des produits d’origine naturelle.

Comme pour toute science, une méthodologie a été développée et les compétences requises à la démarche ethnopharmacologique ont été bien définies. Ainsi, cette démarche résumée dans la figure I.9. peut être divisée en trois grandes étapes :

1) Un travail de terrain consistant à comprendre le fonctionnement du système de santé traditionnel en le replaçant dans son contexte socioculturel, et à recenser et récolter les matières premières utilisées pour soigner.

2) Un travail de laboratoire mettant en œuvre la recherche d’une activité biologique qui validerait l’efficacité thérapeutique des remèdes traditionnels.

3) Un retour de l’information sur le terrain par la diffusion des travaux accomplis et leur valorisation dans le cadre d’un programme de développement de médicaments traditionnels.

Ainsi diverses disciplines entrent en jeu :

L’ethnologie : surtout les domaines de l’anthropologie médicale (étudiant les représentations et les expressions de la maladie, les différents moyens mis en œuvre pour la traiter et les rapports entre thérapeutes et malades en fonction de la culture de

la société étudiée), l’ethnobotanique (étude du rapport entre les végétaux et la société) et l’anthropologie des religions (qui tente d’expliciter les faits religieux de la société).

Elle a un rôle majeur en amont et en aval de la recherche ethnopharmacologique. Elle essaie dans un premier temps de comprendre les conceptions vernaculaires de la santé, de la maladie et des remèdes. En effet, les termes santé et maladie, pour les populations étudiées, n’ont pas forcément le même sens que celui donné par les médecins occidentaux. L’ethnologue permet au pharmacologue d’éviter les contresens en replaçant l’usage thérapeutique dans son contexte socioculturel. Finalement, pour le retour des informations vers le terrain, il aide au dialogue, à la diffusion de certains résultats vers les sociétés qui ont fourni les informations de départ. En effet, l’intégration des nouvelles propositions dans les contextes sociaux et culturels, la justesse des moyens et du langage utilisés, dépendront d’une grande part, de la bonne connaissance des sociétés concernées. Car chaque société construit son système de pensée sur base de son histoire, de ses croyances et de sa logique. Pour échanger des informations, il est nécessaire de faire abstraction de nos représentations, de ce que notre société nous a inculqué (J.P. Nicolas in [58]).

L’histoire et la linguistique : utiles lorsque les informations récoltées sont des documents historiques par exemple pour la médecine chinoise ou la médecine arabo-persane. Les historiens et linguistes peuvent alors interpréter des textes anciens, savoir les replacer dans leur époque et ainsi éviter tout anachronisme.

La botanique : permet l’identification précise des végétaux composant les remèdes vernaculaires nommés par les tradipraticiens. Le botaniste fait le lien entre le nom vernaculaire qui peut varier d’une ethnie { l’autre et le nom latin utilisé par tous dans le monde scientifique. Il évite ainsi qu’une plante ne soit confondue avec une autre lors de son étude au laboratoire. Il élabore également un herbier afin d’inventorier les végétaux utilisés et permettre l’éventuelle création d’une pharmacopée locale. Il veille également à préserver la biodiversité par une étude phytogéographique de la région étudiée.

La phytochimie et la pharmacologie : ces disciplines, regroupées dans le domaine de la pharmacognosie, interviennent au niveau de la recherche en laboratoire. Le phytochimiste étudie la composition chimique de la drogue (mise en évidence des composés majoritaires, détermination de l’empreinte chimique de la drogue), il essaie de purifier le(s) principe(s) actif(s) et de déterminer la structure chimique des molécules isolées. Le pharmacologue évalue l’impact des composants du remède { l’aide de tests pharmacologiques in vitro et in vivo, tant au point de vue de l’activité que de la toxicité. Il participe également { l’étude du mode d’action des molécules actives, de l’influence de la dose ou du mode de préparation, { l’élaboration d’études cliniques et à la mise au point de médicaments traditionnels améliorés (MTA).

La santé publique : les professionnels de santé, ainsi que les ethnologues, ont un rôle à jouer dans la première et la dernière étape de la démarche ethnopharmacologique. Ils participent { la connaissance de l’état sanitaire des populations par un recensement des maladies les plus courantes, ils étudient les disponibilités locales en matière de santé, et participent { l’évaluation clinique. Ils adhèrent également à la recherche ethnopharmacologique lors de la valorisation de la médecine traditionnelle sur le terrain. Ils peuvent en effet contrôler la fabrication et l’utilisation des MTA, créer des

dispensaires, former des agents de santé locaux, ou mettre en place une pharmacopée locale.

Figure I.9 : Les différentes spécialités requises dans la recherche ethnopharmacologique. Source : J. Fleurentin in [58].

Finalement, l’ethnopharmacologie participe { la mondialisation en permettant de concilier les sociétés rurales traditionnelles, chez qui l’utilisation des plantes médicinales est le premier recours aux soins de santé, et les sociétés industrielles qui portent l’intérêt des plantes médicinales principalement sur la découverte des nouveaux médicaments ou de nouveaux outils pharmacologiques suivant des règles scientifiques et économiques. Son objectif est de justifier par des méthodes scientifiques l’utilisation des médicaments traditionnels et de découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques.

Par le respect qu’elle observe face aux divers systèmes de pensée existant sur terre, elle valorise la diversité culturelle. Elle met en évidence l’importance de la nature pour l’humanité et de ce sens, elle permet de maintenir la biodiversité dans les biotopes fragilisés par la pression démographique.

I.2.B. La méthodologie

Le travail de terrain (les enquêtes ethnobotaniques) (J. Fleurentin, C. Haxaire, J.P.

Nicolas in [58])

La première étape de la démarche ethnopharmacologique est d’enquêter sur le terrain afin de recenser les utilisations thérapeutiques que les agents de santé traditionnels font des plantes à leur disposition. Pour comprendre la conception vernaculaire du remède et du médicament, il est important d’étudier les systèmes de pensées traditionnels en

matière de santé (ethnomédecine). C’est pourquoi les informations recueillies dans les enquêtes ethnobotaniques ne doivent à ce stade ni être triées ni être interprétées ; elles doivent être complètes et précises afin de connaitre la manière dont la société pense la santé et la maladie. Dans un climat de confiance et de respect, les agents de santé locaux (tradipraticiens) peuvent transmettre leur savoir et leurs croyances. Bien souvent, les sociétés traditionnelles ont un concept de la maladie lié au spirituel. Les informations transcrites contiendront les symptômes ressentis décrits selon le concept local, les modes de préparations des remèdes incluant toutes les associations minérales, végétales ou animales, les modes d’administration, les doses et la durée du traitement, mais aussi les pratiques magico-religieuses puisque l’objectif premier de ces enquêtes et de mettre par écrit le savoir traditionnel oral qui disparait peu à peu.

Dans une seconde étape, l’ethnologue en compagnie du botaniste et du pharmacologue, pourront trier et interpréter les informations pour les traduire en langage scientifique.

Ils classeront les informations selon leurs caractères anthropologiques et celles identifiant la matière médicale. Ils choisiront parmi toutes les informations, celles qui méritent de donner lieu à des études pharmacologiques.

Lors de la récolte du végétal en compagnie du tradipraticien, de nombreux détails doivent être notés : la période, le lieu de récolte et le biotope, les rituels s’il y en a, la partie utilisée, si la plante est utilisée sèche ou fraiche, le mode de conservation, le(s) nom(s) vernaculaire(s). Car les scientifiques savent que les composés chimiques ne sont pas répartis équitablement dans tous les organes de la plante (importance de l’organe utilisé), que certains sont fragiles et s’oxydent rapidement (importance du mode de séchage et de conservation), que d’autres sont actifs suites { des biotransformations (cas des prodrogues), la composition chimique d’un végétal peut varier selon la période de l’année (selon le cycle végétatif) et même de la journée, ou selon le biotope (importance du lieu et la période de récolte). Certaines molécules sont extraites préférentiellement en solution acide (utilisation de vinaigre ou de jus de citron) ou basique (utilisation d’argile ou de soude) ou dans des alcools, certaines sont lipophiles (utilisation d’huile de massage) ou volatiles (bains de vapeur, fumigation), certaines sont toxiques par voie orale et ne sont utilisées que par voie externe localisée (cataplasme, pommade). Certains composés peuvent agir en synergie sur diverses cibles pharmacologiques (importance de prendre en compte les associations même si elles sont intégrées dans les pratiques magico-religieuses).

Un herbier devra également être réalisé pour une identification scientifique ultérieure, car il arrive qu’un même nom vernaculaire (utilisé par différentes ethnies) représente des espèces complètement différentes.

Le travail de laboratoire (G. Balansard, F. Mortier in [58])

Quel que soit l’objectif de départ, qui est soit de cibler une indication thérapeutique pour les drogues végétales recensées soit d’étudier un végétal pour diverses activités pharmacologiques, des protocoles expérimentaux doivent être déterminés et bien choisis pour tester l’efficacité thérapeutique le plus près possible de la tradition.

Le travail de laboratoire débute par la préparation des extraits végétaux. Un extrait sera préparé selon la méthode traditionnelle en respectant le plus possible l’extrait traditionnel (temps de préparation, ustensile, qualité des solvants). L’idéal serait

d’utiliser la même eau (pH, dureté et pureté équivalente) ou le même solvant pour reproduire exactement ce que fait le tradipraticien. En plus, d’autres extraits seront préparés avec des solvants de polarité croissante pour préfractionner les composés chimiques de la drogue. En effet, bien souvent une drogue est utilisée pour des affections variées, l’extraction par des solvants de polarité distincte permet de cibler lors des tests pharmacologiques le type de classe phytochimique responsable de l’activité mise en évidence. Il sera dès lors possible de définir un effet dominant pour un extrait particulier.

Une fois les extraits préparés, un premier criblage pharmacologique est effectué. Selon l’éthique, les premiers tests { réaliser pour vérifier une activité pharmacologique déterminée seront les tests in vitro puisqu’ils évitent de consommer des animaux de laboratoire. Les tests in vitro ciblent une activité bien spécifique ce qui permet de trier les extraits potentiellement intéressants pour la suite de l’étude. Cependant, ces tests limitent l’étude pharmacologique puisque les problèmes de biodisponibilité, de métabolisation ou de synergie ne sont pas pris en compte. Il est important de garder cela { l’esprit surtout dans le cas de résultats négatifs avant de conclure { l’inefficacité de la drogue végétale pour une action donnée. Des tests in vivo seront envisagés pour confirmer l’activité perçue in vitro, surtout si la plante possède une action par voie générale. L’idéal est de tester également l’extrait traditionnel chez l’animal.

Une fois que les extraits les plus actifs sont sélectionnés via le criblage pharmacologique, l’étude phytochimique peut débuter. Cette étude a pour objectif d’isoler les principes actifs de l’extrait. La technique du fractionnement bioguidé permet de cibler les fractions actives jusqu’{ isolement du produit actif. Il arrive que l’activité se perde au fur et { mesure du fractionnement. Dans ce cas, l’étude phytochimique permettra de connaitre la composition chimique des molécules majoritaires de l’extrait ou de la formulation utilisée en médecine traditionnelle. Elle permettra de découvrir l’empreinte chimique spécifique de la drogue, primordiale pour une standardisation de l’extrait.

Une fois les composés isolés et déterminés, ou les extraits standardisés, des études pharmacologiques plus approfondies sont menées afin de déterminer la toxicité et de quantifier l’effet par des paramètres pharmacocinétique et pharmacodynamique. Ceci en vue d’élaborer des études cliniques pour au final développer le futur médicament.

Des études chimiques plus poussées peuvent également être menées afin de doser le(s) principe(s) actif(s) et d’optimiser le rendement de ces composés en étudiant leur production par la plante selon le stade végétatif et la variation saisonnière, mais aussi en étudiant le procédé d’extraction. Au niveau pharmacologique, la détermination des

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