a. Via une oxime O-méthylée

En 2010, l’équipe de Yu publiait une voie générale de synthèse de nitrones dérivées de sucres grâce à laquelle ils préparaient 8 aldonitrones cycliques différentes, à 5 et à 6 chaînons.^123b Les aldoses de structures type 201 et 205 ont, dans un premier temps, été ouverts par le chlorhydrate de O-méthyl-hydroxylamine (NH2OMe.HCl) dans la pyridine, pour être convertis en oximes. La fonction alcool primaire ainsi libérée a ensuite été mésylée. Après hydrolyse des oximes de type 202 et 206 en aldéhydes 203 et 207 respectivement, le traitement de ces aldéhydes par un excès d’hydroxylamine a permis d’obtenir directement les nitrones de type 204 et 208. Les rendements globaux de synthèse des nitrones sont bons, variant de 10 à 42% pour 4 étapes à partir des aldoses (Schéma 70). Un avantage de cette voie est qu’elle évite l’emploi de TBDPSONH2, hydroxylamine non commerciale qui revient assez cher à préparer (chlorure de tert-butyldiphénylsilyle : 124 euros pour 50 g chez

Sigma-Aldrich ; chlorhydrate d’hydroxylamine : 185 euros pour 25 g chez Sigma-Sigma-Aldrich).¹⁷⁷ Cette approche est également plus économique en atomes.

Schéma 70

En nous inspirant des travaux de Yu, nous avons cherché à préparer la nitrone 42 via l’oxime mésylée intermédiaire 209, qui pouvait en théorie être obtenue en deux étapes à partir du L-sorbose tétrabenzylé 194 (Schéma 71).

Dans un premier temps, le cétose 194 a été traité par 3 équivalents de NH₂OMe.HCl et autant de pyridine, dans le dichlorométhane à reflux. La réaction a été suivie par CCM, et après pratiquement 2 jours de chauffage à 40 °C l’oxime attendue 210 s’était formée (Schéma 72), mais la conversion du produit de départ n’était que de 40% (Tableau 13, entrée 1). Lorsque la pyridine a été remplacée par de la Et₃N, aucune conversion de 194 en 210 n’a été observée (Tableau 13, entrée 2). Finalement la pyridine a été gardée comme base mais les quantités de réactifs ont été augmentées et le mélange réactionnel a été chauffé au reflux du toluène (Tableau 13, entrée 3) puis au reflux du DCE (Tableau 13, entrée 4). Bien que le toluène ait permis une amélioration de la conversion (80%), c’est dans le DCE que le meilleur résultat a été obtenu, avec une conversion totale de 194 en 210. Le composé 210 a finalement été obtenu de façon quantitative, sous forme d’un mélange de deux isomères (Z et E) dans un rapport 57:43 (déterminé par intégration des signaux à δ= 3,79 ppm et δ= 3,82 ppm sur le spectre RMN-¹H du produit brut). Ce mélange brut d’isomères a été employé dans l’étape suivante sans purification.

Schéma 72

entrée NH2OMe.HCl

(équiv.)

base (équiv.) solvant température,

temps

résultat

1 3 pyridine (3) DCM reflux, 44 h 194 + 210

(40%)^[a]

2 3 Et₃N (3) DCM reflux, 44 h 194

3 10 pyridine (20) toluène reflux, 27 h 194 + 210

(80%)^[a]

4 10 pyridine (20) DCE reflux, 27 h 210 (100%)^[a]

[a] conversion du composé 194 en 210.

Tableau 13

Ensuite, les oximes 210 ont été mésylées pour former 209 (également sous forme de 2 isomères) avec un bon rendement de 80% (Schéma 73).

Schéma 73

Comme dans les travaux de Yu, nous avons ensuite réalisé un test d’hydrolyse de l’oxime 209 en présence d’excès d’acide p-toluène sulfonique dans un mélange THF:formaldéhyde (50:1), en variant la température par un chauffage progressif allant de la température ambiante (après 41 h, l’analyse CCM du mélange réactionnel montrait la présence majeure de produit de départ) jusqu’à 70 °C (30 h). Malheureusement, dans ces conditions un mélange complexe de produits non identifiés a été obtenu alors que Yu rapportait une réaction efficace dans les mêmes conditions (Schéma 74).

Schéma 74

Nous avons alors tenté une cyclisation directe de l’oxime 209 en nitrone 42, en traitant 209 par un excès d’hydroxylamine (conditions de Vasella) pour obtenir de façon intermédiaire le composé 211 (Schéma 75). Mais à notre surprise, la substitution nucléophile du mésylate primaire par l’hydroxylamine s’est révélée non triviale (Schéma 75, Tableau 14). Cette réaction étant une substitution nucléophile SN₂, l’utilisation de solvants polaires a été préférée. La première tentative a été menée dans le THF et la base utilisée était de la Et₃N (Tableau 14, entrée 1). Malgré le chauffage du mélange réactionnel jusqu’à 50 °C pendant 19 h, le produit de départ a été récupéré intact. Le même résultat a été obtenu dans le cas où la Et₃N a été remplacée par de la pyridine (Tableau 14, entrée 2) ou encore par l’utilisation d’éthylène diamine dans le DCM (Tableau 14, entrée 3).

entrée NH₂OH.HCl (équiv.)

base (équiv.) solvant température,

temps résultat 1 8 Et₃N (8) THF TA à 50 °C, 19 h 209 2 8 pyridine (8) THF 50 °C, 30 h 209 3 8 éthylène diamine (10) DCM TA à 40 °C, 28 h 209 4 10 - pyridine 55 à 90 °C, 15 h 209^[a] + dégradation 5 10 pyridine (20) DMF 55 à 90 °C, 15 h 209^[a] + 212 (60%)^[b] [a] non quantifié ; [b] rendement de 212 isolé

Tableau 14

Des solvants plus polaires ont alors été employés. Lorsque la réaction a été réalisée uniquement dans la pyridine le composé de départ est resté majoritaire d’après l’analyse par RMN du mélange brut obtenu, même s’il a été accompagné d’autres produits non identifiés (Tableau 14, entrée 4). Lorsque l’oxime mésylée 209 a été traitée par 10 équivalents de chlorhydrate d’hydroxylamine et 20 équivalents de pyridine dans le DMF pendant 15 h en chauffant entre 55 et 90 °C (Tableau 14, entrée 5), nous avons mis en évidence la formation du composé 212 (environ 60% de rendement) qui existe sous la forme de deux isomères. La formation de 212 résulte de la substitution nucléophile du doublet non liant de l’atome d’oxygène en C-3 sur le carbone portant le groupe partant. Il y aurait passage par un intermédiaire de type oxonium qui pourrait subir l’attaque d’un nucléophile (ex: pyridine) et permettre le départ du groupement benzyle (Schéma 76).

Schéma 76

N’ayant pas réussi à substituer le groupement mésylate par l’hydroxylamine, nous avons ensuite considéré sa substitution par l’hydroxylamine bis-protégée NH(OBoc)Boc en

présence de NaH, pour accéder au composé 213 qui, après déprotection (en conditions acides), aurait pu cycliser pour former la nitrone 42 (Schéma 77, Tableau 15).¹⁸⁴

Schéma 77

entrée NH(OBoc)Boc base (équiv.) solvant température, temps résultat

1 7,7 équiv. NaH (7,7) DMF TA, 90 h 209

2 7,7 équiv. NaH (7,7) DMF 40 à 70 °C, 45 h dégradation

Tableau 15

La réaction a été réalisée dans le DMF, en présence d’un excès de NaH et de NH(OBoc)Boc qui a été synthétisée au préalable.¹⁸⁵ À température ambiante, le produit 209 a été récupéré intact après 90 h de temps réactionnel (Tableau 15, entrée 1). L’utilisation des mêmes conditions à une température comprise entre 40 et 70 °C n’a entraîné que de la dégradation du produit de départ (Tableau 15, entrée 2).

Nous avons également souhaité modifier la nature du groupe partant, par transformation de l’hydroxyle en position C-6 en groupement triflate ou tosylate (Schéma 78). Dans des conditions de triflation (anhydride triflique, pyridine et DCM),¹⁸⁶ l’oxime-alcool de départ (210) a conduit à un mélange assez complexe duquel a été isolé le composé cyclique 212 avec un rendement de 49%, sous la forme de deux isomères en quantité quasi équimolaire (pour sa formation, voir Schéma 76). Lorsque l’oxime-alcool 210 a été traitée par du chlorure de tosyle (excès) dans la pyridine,¹²⁵ même en présence d’une quantité catalytique de DMAP (8 mol%), le tosylate attendu n’a pas été isolé et le produit de départ (210) a été récupéré intact.

184

Procole expérimental inspiré de : Phillips, O. A.; Udo, E. E.; Ali, A. A. M.; Al-Hassawi, N. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 35–41.

185 Staszak, M. A.; Doecke, C. W. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7043–7044.

186 Protocole expérimental inspiré de : Organ, M. G.; Bilokin, Y. V.; Bratovanov, S. J. Org. Chem. 2002, 67, 5176–5183.

Schéma 78