Ouverture régiosélective du 4,6- O -benzylidène

Dans l’objectif de synthétiser la référence froide et le précurseur de marquage, il est

nécessaire de déprotéger la position 6. Cette position une fois déprotégée sert à l’introduction

d’un triflate comme bon groupe partant pour la synthèse du précurseur de marquage ou d’un

fluor pour la référence non-radioactive. Il a été choisi de réaliser une déprotection par réduction

régiosélective du 4,6-O-benzylidène décrite dans la littérature et pouvant conduire à deux

produits régioisomères (4-OBn, 6-OH et 4-OH, 6-OBn). Le composé 4-OBn, 6-OH est le

composé souhaité, plusieurs méthodes existent pour réaliser cette réaction régiosélective en

utilisant des couples hydrure/acide de Lewis.

[261,262]

Plusieurs couples hydrure/acide de Lewis ont donc été testés (Schéma 39). Les premières

conditions utilisées sont des conditions classiques avec LiAlH

4

(1.5 éq) et AlCl

3

(1.5 éq) dans

le dichlorométhane anhydre. Cette réaction n’a pas fonctionné, une mauvaise conversion a été

observée, et seul le composé dihydroxylé 67 a été obtenu avec un rendement de 23%. Ce

premier résultat est tout à fait surprenant compte tenu de nombreux exemples décrits de la

littérature avec cette association de réactifs. Dans ces conditions le produit 66 était attendu,

mais n’a pas été formé.

131

Schéma 39 : Ouverture régiosélective du benzylidène

Il a donc été choisi d’utiliser BH

3

.THF comme donneur d’hydrure et trois catalyseurs,

Cu(OTf)

2

, CoCl

2

et TMSOTf.

[261–264]

Ces conditions opératoires sont décrites dans la littérature

pour fournir le régioisomère 4-OBn, 6-OH voulu avec un excellent rendement et une excellente

regiosélectivité. Les conditions décrites par Shie et al.,

[263]

utilisant Cu(OTf)

2

(0.15 éq) et

BH

3

.THF (5 éq) dans le dichlorométhane anhydre n’ont pas permis d’obtenir le composé 66,

seul le composé 67 a été obtenu avec un rendement de 90%. Tani et al.

[264]

utilise CoCl

2

(3 éq)

avec BH

3

.THF (5 éq) dans le dicholorométhane anhydre. Dans ces conditions, seul le produit

67 est formé avec un rendement de 95%. Ces deux résultats sont assez surprenants. Le couple

BH

3

.THF/TMSOTf est ensuite mis en oeuvre pour explorer cette réaction d’ouverture

régiosélective.

[261]

Tous les essais sont répertoriés dans le Tableau 14. Cette réaction nécessite

une verrerie très sèche, du dichlorométhane anhydride et une atmosphère inerte.

Les premières conditions opératoires appliquées sont un temps de réaction de 15 minutes,

5 équivalents de BH

3

.THF et 0.15 équivalent de TMSOTf (Tableau 14, entrée 1). Dans ces

conditions, la conversion du produit de départ est satisfaisante, cependant le composé 66 n’est

formé qu’à 20% et 67 a moins de 5%. Les équivalents de BH

3

.THF et de TMSOTf ont ensuite

été doublés (Tableau 14, entrée 2). Dans ces conditions les résultats sont les mêmes que

précédemment.

Daragics et al. décrivent aussi que la réaction donne des rendements équivalents avec une

quantité plus faible de BH

3

.THF.

[261]

Il a donc été choisi de réduire la quantité de BH

3

.THF a 1

équivalent en conservant 0.3 équivalent de TMSOTf et en augmentant la durée de la réaction à

20 min. Dans ces conditions, la formation des produits 66 et 67 a augmenté avec des rendements

respectifs de 32 et 5% (Tableau 14, entrée 3). La conversion du produit de départ 65 est

132

équivalente à celle des entrées 1 et 2. La quantité de BH

3

.THF a donc peu d’impact sur la

conversion du produit de départ. Il a donc été choisi d’augmenter le temps de réaction pour

observer l’influence de ce paramètre sur la conversion du produit de départ.

Les équivalents de BH

3

.THF sont maintenus à 1 équivalent, ceux de TMSOTf sont fixes à

0.3 équivalent et la durée de réaction est augmentée à 1h30. Dans ces conditions, la conversion

du produit de départ est améliorée, les composés 66 et 67 sont formés avec des rendements

respectifs de 26 et 36% (Tableau 14, entrée 4). L’augmentation de la durée de la réaction permet

une meilleure conversion, cependant la formation du composé 67 devient majoritaire par

rapport à celle du composé 66.

Il a été choisi d’augmenter la durée de la réaction à 4 heures et de fixer les équivalents de

BH

3

.THF et TMSOTf respectivement à 1 et 0.15 (Tableau 14, entrées 5 et 6). Ces deux entrées

ont été réalisées le même jour sur le même lot de produit 65. Il est observé que dans les mêmes

conditions opératoires, cette réaction ne donne pas les mêmes résultats. Sur un lot, les composés

66 et 67 sont formés avec des rendements de 24% (Tableau 14, entrée 6) et sur l’autre lot, leurs

rendements respectifs sont de 42 et 40% (Tableau 14, entrée 5). D’une manière générale, le

produit de départ a été partiellement récupéré.

Tableau 14 : Réactions d’ouverture régiosélective du benzylidène avec BH

3

.THF/TMSOTf

Entrée ^BH_(éq)

³

^{.THF TMSOTf} _(éq) Temps ^{Conversion produit} _{départ 65 (%)} ^Rendement _{66 (%)} ^Rendement _{67 (%)}

1 5 0.15 15 min 61 20 5

2 10 0.3 15 min 62 20 5

3 1 0.3 20 min 64 32 5

4 1 0.3 1.5 h 78 26 36

5 1 0.3 4 h 100 42 40

6 1 0.3 4 h 76 24 24

En conclusion, cette réaction est difficile à contrôler quelle que soit la modification des

équivalents de BH

3

.THF, de TMSOTf et la durée de réaction. De plus, il est difficile d’obtenir

sélectivement le composé 66. Cette réaction est difficilement reproductible, réalisée le même

jour dans les mêmes conditions avec la même quantité de substrat, les résultats diffèrent. Ces

conditions ne sont pas optimales et sont loin des rendements décrits dans la littérature, la

question suivante est posée : la présence du phtalimide a-t-elle un impact sur cette réaction ?

Cette réaction a donc été réalisée sur le composé 49 portant un groupement benzylidène et

deux hydroxyles libres. Le mode opératoire avec BH

3

.THF/TMSOTf dans les conditions

133

décrites par Daragics et al.

[261,262]

: 5 équivalents de BH

3

.THF, 0.15 équivalent de TMSOTf,

CH

2

Cl

2

anhydre comme solvant, atmosphère inerte, température ambiante et une durée de

réaction de quatre heures. Les conditions décrites précédemment par Tani et al. (CoCl

2

(3 éq)

avec BH

3

.THF (5 éq) et Shie et al. (Cu(OTf)

2

(0.15 éq) et BH

3

.THF (5 éq)) sont aussi réalisées

sur le composé 49. Seule la formation du produit totalement déprotégé 13 est observée avec un

rendement de 70% pour les conditions de Daragics et al. et 90% pour les conditions de Tani et

al. et Shie et al. (Schéma 40).

O HO HO N₃ O O Ph 49 O HO HO ^N3 HO HO 13 CoCl₂(3 éq), BH₃.THF (5 éq) ou Cu(OTf)₂(0.15 éq), BH₃.THF (5 éq)

Schéma 40 : Ouverture régiosélective sur le composé 49

Ces résultats montrent que la présence du phtalimide n’a pas d’impact sur cette réaction

d’ouverture régiosélective. Une déprotection totale du benzylidène porté par le composé 65 est

observée dans les trois conditions opératoires réalisées. Ces résultats sont assez surprenants au

regard des nombreux exemples de déprotection de benzylidène décrits dans la littérature. Le

point commun entre les composés 65 et 49 est la présence du motif azoture N

3

. Il est possible

que ce groupement azoture ait un impact sur cette réaction. Le composé 4-OBn, 6-OH 66 ayant

néanmoins été obtenu en quantité suffisante, nous avons poursuivi la synthèse de la référence

non-radioactive et du précurseur de marquage.

IV- Synthèse de la référence non-radioactive et du

Dans le document C-glycosides fluorés pour le marquage de peptides : Applications en imageries TEP et bimodale TEP/FPIR (Page 144-147)