Ouverture par addition d’un cétène imine

Dans le cas de la gymnodimine, nous avons noté que la chaîne à introduire correspondait à un équivalent d’acétonitrile. Il a donc été envisagé d’ouvrir la lactone avec de l’acétonitrile.204

Schéma 236 : Introduction d’une chaîne alkyle grâce à de l’acétonitrile

2.1. Formation d’un hémicétal

L’acétonitrile déprotoné grâce au n-BuLi s’additionne facilement sur la lactone, le produit de départ étant totalement converti en un nouveau produit. L’analyse RMN 1H et 13C de ce dernier montre l’introduction de l’acétonitrile dans la molécule et l’analyse par diffraction des rayons X indique qu’un hémicétal est formé en lieu et place de l’alcool primaire attendu (Schéma 237).

Schéma 237 : Addition d’un cétène imine de lithium sur la lactone 394

La forme ouverte de 417 étant nécessaire dans la suite de la synthèse, différentes conditions de protection de l’alcool ont donc été testées.

Entrée Conditions R Observations

1 TBSCl, ImH, DMF TBS Pas de réaction

2 TBSOTf, 2,6-lutidine, DCM, 0°C à TA TBS Pas de réaction

3 TESCl, pyridine TES Pas de réaction

204 a) Ji, N.; Meredith, E.; Liu, D.; Adams, C. M.; Artman III, G. D.; Jendza, K. C.; Ma, F.; Mainolfi, N.; Powers, J. J.; Zhang, C. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6799-6801. b) Komine, K.; Nomura, Y.; Ishihara, J.; Hatakeyama, S. Org. Lett. 2015, 17, 3918-3921.

Chapitre 4 : Approches synthétiques au motif spiroimine par réaction de Diels-Alder

153 4 NaH, THF puis TESCl, 0°C à TA TES Pas de réaction

Tableau 28 : Tentatives de protection de la forme ouverte de l’hémicétal 417

Dans des conditions classiques d’introduction d’un groupement silylé (entrée 1) aucune conversion du produit n’est observée. Plusieurs autres conditions sont testées (y compris via la formation de l’alcoolate avec NaH, entré 4) sans succès.

L’hémicétal ne pouvant pas être protégé pour accéder à la forme ouverte correspondante, il faut éviter la formation de cette fonction.

2.2. Piégeage de l’éther d’énol par un chlorosilane

Au cours de la réaction l’addition de la cétène imine sur la lactone entraîne la formation d’une α-cyano cétone. Cette dernière est facilement déprotonée pour donner le dianion III (Schéma 238). En piégeant cet intermédiaire avec un chlorosilane, l’alcool sera protégé sous la forme d’un éther silylé et la cétone sous la forme d’un éther d’énol silylé.

Schéma 238 : Addition du cétène imine de lithium sur la lactone

Le groupement triéthylsilyle est ainsi introduit sur la molécule. L’éther d’énol dérivé étant sensible, il se déprotège spontanément lors du traitement aqueux pour fournir uniquement 419 (Schéma 239).

Schéma 239 : Piégeage de l’éther d’énol par un chlorosilane

D’autres groupements silylés plus stables ont été testés. Le groupement TIPS, plus encombrant, donne accès à l’éther d’énol avec un rendement plus faible. En revanche, il est sélectivement déprotégé par un rapide traitement en présence de fluorures (Schéma 240).

Chapitre 4 : Approches synthétiques au motif spiroimine par réaction de Diels-Alder

154

L’utilisation du groupement TBS permet d’observer de meilleurs rendements lors de la formation de l’intermédiaire 422 et la régénération de la cétone est tout aussi efficace (Schéma 241).

Schéma 241 : Utilisation du TBSCl comme agent de piégeage

A ce stade, la chaîne nécessaire à la synthèse de la gymnodimine a bien été introduite mais la fonction cétone doit encore être totalement réduite afin d’accéder à la chaîne désirée.

2.3. Réduction de la fonction carbonyle

2.3.a. Par formation d’une hydrazone

Dans un premier temps, une réaction de Wolff-Kishner205 est envisagée pour réduire le carbonyle en alcane.

Schéma 242 : Tentative de réaction de Wolff-Kishner

Malheureusement, le produit s’est totalement dégradé dans ces conditions, ce qui n’est pas très surprenant compte tenu des conditions drastiques de réaction (200°C en milieu basique).

Des rapports récents de la littérature montrent cependant que cette transformation peut être réalisée dans des conditions plus douces.206 Nous avons donc souhaité nous assurer, dans un premier temps, de la formation de l’hydrazone.

Entrée N2H4 Conditions Observations

205 a) Kishner, N. Zh. Russ. Fiz.-Khim. O-Va., Chast. Khim. 1911, 43, 582-595. b) Wolff, L. Ann. Chem. 1912, 394, 86-108.

206 a) Cram, D. J.; Sahyun, M. R. V. J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 1734-1735. b) Grundon, M. F.; Henbest, H. B.; Scott, M. D. J. Chem. Soc. 1963, 1855-1858.

Chapitre 4 : Approches synthétiques au motif spiroimine par réaction de Diels-Alder

155 1 Hydratée PhH, Dean-Stark, 90°C Pas de conversion

2 Anhydre PhH, Dean-Stark, 90°C Pas de conversion

3 1M THF THF, PPTS, 70°C Dégradation partielle du produit de départ 4 1M THF MeOH, AcOH Pas de conversion

5 Anhydre EtOH, 120°C Dégradation du produit de départ 6 Anhydre Éthylène glycol, 120°C Dégradation du produit de départ 7 Anhydre Sc(OTf)3, DCM Pas de conversion

Tableau 29 : Essais de formation d’une hydrazone

Lors du chauffage dans un Dean-Stark de la cétone en présence de l’hydrazine hydratée dans le benzène, aucune conversion du produit n’est observée. Afin d’éviter la présence d’eau, nous avons utilisé par la suite soit de l’hydrazine en solution dans un solvant anhydre soit de l’hydrazine pure anhydre. Dans les mêmes conditions (entrée 2), toujours aucune conversion du produit de départ n’est observée. Dans des solvants polaires en présence d’acide (entrées 3 et 4), la cétone s’est légèrement dégradée au cours de la réaction à 70°C mais aucune trace du produit désiré n’est observée. A haute température dans des solvants polaires (entrées 5 et 6), on note une dégradation totale de la cétone. Pour finir, l’utilisation d’un acide de Lewis comme catalyseur ne permet pas non plus d’obtenir la conversion de la cétone.

L’impossibilité d’obtenir l’hydrazone désirée peut être due soit à l’encombrement important de la cétone par le dioxolane, soit à un possible équilibre céto-énolique favorisant la forme énol dans les conditions de la réaction. La possibilité qu’un produit secondaire se forme par cyclisation de l’hydrazone sur le nitrile n’est pas non plus à exclure (Schéma 243).207

Schéma 243 : Possible produit secondaire

Des méthodes de réduction de carbonyle plus douces ont été développées, utilisant notamment des tosylhydrazones.208 La cétone 419 a donc été traitée avec de la tosylhydrazine dans l’éthanol (Schéma 244). Aucune trace de l’hydrazone attendue n’est malheureusement observée, tandis qu’une déprotection totale du TES et une cyclisation spontanée conduisent à l’hémicétal 417. Afin d’éviter cette déprotection, le TBS plus stable est utilisé.

207 a) Inoue, T.; Morita, M.; Tojo, T.; Nagashima, A.; Moritomo, A.; Imai, K.; Miyake, H. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21 2478-2494. b) Banister, S. D.; Wilkinson, S. M.; Hanani, R.; Reynolds, A. J.; Hibbs, D. E.; Kassiou, M. Tetrahedron Letters 2012, 53, 3780-3783.

208 a) Caglioti, L.; Magi, M. Tetrahedron, 1963, 19, 1127-1131. b) Kabalka, G. W.; Yang, D. T. C.; Baker, J. D. J. Org. Chem.

Chapitre 4 : Approches synthétiques au motif spiroimine par réaction de Diels-Alder

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Schéma 244 : Tentative de formation d’une tosylhydrazone

Même en présence d’un acide, aucune trace de l’hydrazone n’est observée, le produit de départ est récupéré inchangé (Schéma 245).

Schéma 245 : Essai de formation d’une tosyle hydrazone avec 428

Malheureusement, malgré l’utilisation de nombreuses conditions de réaction pour conduire à la formation de l’hydrazone, le produit désiré n’a pu être obtenu.

2.3.b. Par formation d’un dérivé soufré

Une autre méthode de réduction de carbonyle consiste à transformer la cétone en un thiocétal, lequel peut ensuite être réduit par du nickel de Raney.209

Entrée Conditions Observations

1 AcOH, PhMe, 80°C Pas de conversion 2 BF3-OEt2, DCM Déprotection du TBS

Tableau 30 : Essais de formation d’un thiocétal

209 a)Mozingo, R.; Wolf, E.; Harris, S. A.; Folkers, K. J.J. Am. Chem. Soc. 1946, 65, 1013-1016. b) Mitchell, R. H.; Lai, Y. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2637-2638.

Chapitre 4 : Approches synthétiques au motif spiroimine par réaction de Diels-Alder

157 Les conditions décrites dans la littérature sont testées sans observer la condensation de l’éthanedithiol en milieu acide. L’ajout d’un acide de Lewis tel que BF3-OEt2 entraîne uniquement la déprotection du TBS.

Suite à l’échec de la synthèse d’un thiocétal, nous avons cherché à obtenir une thiocétone qui peut être réduite de façon similaire. La cétone est traitée par le réactif de Lawesson210 mais seule la dégradation du substrat de départ est observée (Schéma 246).

Schéma 246 : Tentative de formation d’une thiocétone

Une dernière possibilité a consisté à réduire la fonction cétone en un alcool, lequel pourrait ensuite être éliminé. Le nitrile α,β-insaturé ainsi obtenu pourrait ensuite subir une réduction pour conduire au nitrile saturé désiré. La réduction ne fonctionne malheureusement ni avec NaBH4 ni avec LiBH4 pourtant plus réactif (Schéma 247).

Schéma 247 : Tentative de réduction de la cétone 423

Tous ces échecs tendent à prouver que la cétone est sous sa forme énol dans le milieu réactionnel. L’analyse RMN 1H montre bien la présence de la cétone, mais en RMN 13C les signaux correspondant aux deux formes attestent de la présence de la fonction énol.

IV. Formation de la chaîne alkyle sur le centre quaternaire - réaction sur un