Optimisation de la réaction : synthèse sous Micro-ondes

La synthèse sous micro-ondes est une technique de plus en plus utilisée, elle permet des conditions réactionnelles plus douces, plus rapides et plus sélectives. En effet, de nos jours l'intérêt pour la synthèse organique sous micro-ondes a considérablement augmenté. On donne l’exemple d’une étude récente de S. Chandrashekharappa et coll.56 montrant l’intérêt des micro-ondes dans la synthèse de nouveaux dérivés indoliziniques ayant une activité larvicide, via la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire. La synthèse a été effectuée à partir d’ylures de pyridinium formés in situ en présence de dérivés halogénés et de 4-méthylpyridine. En effet, l’utilisation des micro-ondes a permis l’obtention des dérivés indoliziniques en un temps très court avec des rendements excellents (Schéma 28).

56 Chandrashekharappa, S.; Venugopala, K. N.; Nayak, S. K.; Gleiser, R. M.; García, D. A.; Kumalo, H. M.; Kulkarni, R. S.; Mahomoodally, F. M.; Venugopala, R.; Mohan, M. K.; Odhav, B. J. Mol. Struct. 2018, 1156, 377.

N CH₃ R O Br R₁ ^O O ^O N R₁ R CH₃ O O Acétonitrile 100°C, 5min MO Schéma 28

Souhaitant améliorer les résultats de la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire des ylures de N-pyridinium générés à partir 1-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)méthyl)pyridinium 3, dans la synthèse des composés hybrides indolizine/benzimidazole, nous avons testé la réaction sous micro-ondes. Pour cela les conditions expérimentales telles que, solvants, bases, températures, temps de réaction ont été modifiées. La réaction est représentée dans le schéma 29 et les résultats sont réunis dans le tableau 11.

N H N N Cl N H N N H CO2Et O EtO2C CO2Et N CO₂Et Et Et 3 3d 3' 3'' Base Solvant CO2Et H Schéma 29

Tableau 11 : Optimisation de la réaction s6ous micro-onde.

Dans un premier temps, nous avons essayé la réaction en faisant réagir le sel de pyridinium 3 avec le propiolate d’éthyle (1.2 éq.) en présence de la Et3N et dans le toluène à 100°C. La réaction a été suivie par CCM pendant 16h, après évaporation du solvant et

Activation Solvant Base T (°C) Temps Rdt 3d (%) Rdt 3’ (%) Rdt 3’’ (%) 1 Thermique PhMe Et3N 100 16h 12 / 40 2 MO PhMe Et3N 100 10mn 15 15 38 3 MO CH3CN Et3N 130 5mn 17 6 43 4 MO CH3CN Et3N* 130 5mn 39 / 60 5 MO CH3CN Et3N 100 20mn 22 / 62 6 MO CH3CN DBU 100 20mn 51 / / 7 MO DMF DBU 130 20mn 61 / /

Conditions expérimentales : 1éq du sel de pyridinium 3, 1.2 éq. du propiolate d’éthyle et 1.3 éq. de la base. (*) 2éq. de la Et3N.

purification par flash chromatographie (Puriflash), on obtient le produit de cyclisation 3d avec un rendement de 12% ainsi que le sous-produit 3’’ avec un rendement de 40% (Entrée 1, Tableau 11).

La même réaction a été reproduite sous activation micro-ondes. La réaction a été suivie par CCM. Ne présentant pas de modification entre 5 mn et 10 mn, la réaction est stoppée et le mélange réactionnel est évaporé. Après purification sur flash chromatographie, on obtient les deux produits déjà obtenus précédemment à savoir l’indolizine 3d et le sous-produit 3’’, avec des rendements de 15 et 38 %, respectivement. De plus, un autre sous-produit a été séparé et identifié comme étant le dérivé 3’ obtenu avec un rendement de 15% (Entrée 2, Tableau 11).

La formation du sous-produit 3’’ n'est pas inattendue car il est bien connu que les amines tertiaires réagissent avec des alcynes pour donner des énamines57. Le sous-produit 3’ résulte de la transformation du propiolate d'éthyle en présence d'eau, comme déjà mentionné dans la littérature.58

Ensuite nous avons voulu tester la réaction dans un autre solvant. La réaction a été lancée dans l’acétonitrile à 130 °C pendant 5 min. Après évaporation et purification sur flash chromatographie, on obtient l’indolizine 3d dans un rendement de 17% ainsi que les sous-produits 3’’ et 3’ avec des rendements respectifs de 43% et 6% (Entrée 3, Tableau 11).

La même réaction a été refaite en présence d’un excès de Et3N (2éq.). Dans ce cas nous avons remarqué une augmentation du rendement de la réaction à 39% en produit de cycloaddition 3d, mais la formation du composé 3’’ est majoritaire avec un rendement de 60%. Il est à noter que le composé 3’ n’a pas été observé (Entrée 4, Tableau 11).

Ensuite nous avons refait la même réaction en augmentant le temps. La réaction a été suivi par CCM à 10, 15 et 20 min. Après purification sur flash chromatographie, le produit de cycloaddition 3d est obtenu avec un rendement de 22%, alors que le composé 3’’ est encore obtenu avec un rendement important 62% (Entrée 5, Tableau 11).

D’autres investigations ont été menées. Lors de l’utilisation du DBU comme base et l’acétonitrile comme solvant à 100 °C, nous avons observé sur la CCM que la tâche du produit de cycloaddition. Après purification sur flash chromatographie, le produit 3d est obtenu avec un rendement de 51 % (Entrée 6, Tableau 11). Motivés par ce résultat, nous avons testé un autre

57 Kaddar, H.; Hamelin J.; Benhaoua H. J. Chem. Res. 1999, 718.

solvant avec le DBU. Le DMF a été utilisé et la température de la réaction a été augmenté à 130°C, après 20 mn de réaction, le produit de cycloaddition 3d a été obtenu avec un rendement de 61 % après une flash chromatographie (Entrée 7, Tableau 11).

Les composés 3’ et 3’’ ont été identifiés par les méthodes spectroscopiques usuelles RMN

1H, RMN 13C et la spectroscopie de masse. Les résultats sont en bon accord avec les structures proposées. La structure du composé 3’, a été confirmée par diffraction des rayons X. La représentation ORTEP de la structure cristalline est illustrée dans la figure 15, et l’essentiel des données cristallographiques sont réunies dans le tableau 12.

Tableau 12 : Données cristallographiques du composé 3’.

Système cristallin : Triclinique C10H14O5 M : 214.21 g/M a = 7.8473(5) Å β = 96.054(3)° b = 8.5405(5) Å γ = 95.28°

c = 8.5910(5) Å Z = 2.

Figure 15 : Représentation ORTEP du

composé 3’.

En conclusion, le meilleur résultat de la réaction de cycloaddition sous irradiation micro-ondes en termes de rendement est obtenu lors de l’utilisation du DMF comme solvant et le DBU comme base en 20 min (Entrée 7, Tableau 11).

Après avoir mis au point les conditions de la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sous micro-onde, le sel de pyridinium 3 a été engagé avec les dipolarophiles alcyniques symétriques et dissymétriques en adaptant à chaque fois le temps et la température selon le dipolarophile utilisé. Les réactions ont été suivis par CCM. Tous les composés indoliziniques ont été obtenus après purification par flash chromatographie (Schéma 30).

On notera que le temps des réactions a fortement diminué et les rendements dans certains cas ont considérablement augmentés par rapport à la réaction dans les conditions classiques. On remarque aussi que la réaction avec les alcynes dissymétriques : le propiolate de méthyle et le propiolate d’éthyle conduisent à des meilleurs rendements par rapport aux alcynes symétriques (DMAD, DEAD). Les conditions et les résultats obtenus sont récapitulés dans le tableau 13.

N H N N Cl N H N N R¹ R² R¹ R² 3 _3a-3e DMF, DBU MO Schéma 30

Tableau 13 : Synthèse d’indolizine sous micro-ondes.

Composé R1 R2 T (°C) Temps (min) Rdt MO (%)

3a CO2Me CO2Me 90 40 27 (32)*

3b CO2Et CO2Et 102 40 25 (30)*

3c H CO2Me 100 20 56 (45)*

3d H CO2Et 130 20 62 (45)*

3e Ph CO₂Me 104 40 10 (traces)*

(*) : Rendement de la réaction dans les conditions classiques

Le dérivé indolizinique 3e a été identifié par les méthodes spectroscopiques usuelles (RMN 1H, RMN 13C, MS et IR), et il est en accord avec la structure proposée. Sur son spectre RMN 1H on distingue deux doublés de triplet d’intégration 1H chacun à 10.47 ppm (J = 7.1, 1.1 Hz) et à 8.43 ppm (J = 9.1, 1.3 Hz) attribués aux protons H5 et H8 respectivement du noyau indolizine. Le proton H6 résonne sous forme d’un multiplet dans l’intervalle [7.83-7.80] ppm et le proton H7 résonne sous forme d’un multiplet dans l’intervalle [7.39-7.34] ppm. Les protons du phényl apparaissent sous forme de deux massifs, le premier d’intégration 3H apparait entre 7.66 - 7.56 ppm et le second qui intègre pour 2H apparait dans l’intervalle [7.55 -7.46] ppm enfin les protons du noyau benzimidazole résonnent sous forme de deux multiplets d’intégration 2H chacun entre les intervalles [7.30-7.16] ppm et [7.15-7.00] ppm respectivement. Le proton du méthylène porté par le noyau indolizine apparait sous forme d’un singulet d’intégration 3H à 3.75 ppm.

La formation du composé 3e n’a pas été observé lors de la réaction de cycloaddition dans les conditions classiques c’est à dire à température ambiante, cependant il a pu être formé lors de la réaction effectuée sous micro-ondes. Cela peut être expliquer, par la nécessité d’une plus grande énergie d’activation de la réaction de cycloaddition d’ylure d’azométhine avec les alcynes portant des groupements électrodonneurs comme le phényle. La réaction conduit à la formation d’un seul régioisomère 3e qu’on a pu facilement purifier et identifier, l’analyse par

diffraction des rayons X a permis de confirmer la position des groupements ester et phényle portés par noyau indolizinique, La représentation ORTEP est illustrée ci-dessous, et l’essentiel des données cristallographiques sont réunies dans le tableau 14.

Tableau 14 : Données cristallographiques du composé 3e.

Système cristallin : Orthorhombique C23H17N3O2 M : 245.71 g/M a = 18.436(2) Å β = 90°

b = 8.0921(9) Å γ = 90° c = 24.338(3) Å Z = 8

Figure 16 : Représentation ORTEP du

composé 3e.