Op´ erateurs de transform´ ee de carte

Os compostos heterocíclicos contendo núcleos benzotiazólicos ou benzimidazólicos possuem um amplo interesse devido ao seu espectro de atividade biológica. Estas subunidades heterocíclicas estão presentes em diversas moléculas como, por exemplo, o omeprazol,20 (Figura 1.13) fármaco usado no tratamento de úlceras gástricas; o Mintezol® (tiabendazol),21 _{um poderoso parasiticida; a procaína, base orgânica empregada na} preparação de penicilinas e ainda, o riluzol,22 _{usado no tratamento da doença de Charcot} (esclerose lateral amiotrófica).

20 _{Diaz, D.; Fabre, I.; Daujat, M.; Saint Aubert, B.; Bories, P.; Michel, H.; Maurel, P.; Gastroenterology 1990, 99, 737.} 21 _{Backlund, M.; Weidolf, L.; Ingelman-Sundberg, M.; Eur. J. Biochem. 1999, 261, 66.}

17 Figura 1.13. Compostos bioativos derivados benzotiazolínicos e benzoimidazolínicos.

As propriedades antibacterianas, antifúngicas, antivirais e antitumorais de benzotiazóis têm sido avaliadas, mostrando que esses compostos possuem ação contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, Candida albicans e ainda enterobactérias

Pseudomonas aeruginosa.23 As propriedades dos derivados benzotiazólicos também têm

sido testadas em relação a sua atividade antitumoral, os derivados substituídos do 2-fenil- benzotiazol, em especial o 2-(4-aminofenil)-benzotiazol 3 (Figura 1.14), assim como os derivados halogenados no anel aromático de benzotiazóis apresentaram resultados bastante relevantes quando testados “in vitro” em células de carcinoma humano. Dados da literatura24 mostram que já existem 17 benzotiazóis substituídos sendo testados contra câncer de mama, laringe e adenocarcinoma cervical. Dentre os derivados benzotiazólicos, o 2-mercaptobenzotiazol 1 (Figura 1.14) é um potente antifúngico usado como padrão nos testes biológicos contra Cândida albicans, sendo ainda usado como quimioterápico de uso externo.25

23 _{Zitouni, G. T.; Demirayak, S.; Ozdemir, A.; Kaplancikli, Z. A.; Yildiz, M. T.; Eur. J. Med. Chem. 2003, 39, 267.} 24 _{Caleta, I.; Gradisa, M.; Mrvos-Sermek, D.; Cetina, M.; Tralic-Kulenovic, V.; Pavelic, K.; Karminski-Zamola, G.; il}

Farmaco 2004, 59, 297.

18 Os benzimidazóis, assim como os benzotiazóis, possuem inúmeras aplicações, tanto biológicas como em outras áreas, como por exemplo, em química de novos materiais.26 Os derivados do 2-mercaptobenzimidazol 2 (Figura 1.14) possuem considerável atividade antimicrobiana. Dados da literatura mostram que o derivado 4,6-dibromo-2- mercaptobenzimidazol 4 (Figura 1.14) apresentou excelentes resultados como agente antibacteriano,27 _{sendo que os derivados alquilsulfanilados com anel piridínico foram} testados contra M. tuberculosis e outros tipos de bactérias como M. kansaii e M. avium e apresentaram valores de MIC comparáveis aos fármacos utilizados como padrão no tratamento da tuberculose.28,29

Figura 1.14. Análogos de benzotiazóis e benzimidazóis.

A comparação dos dados de atividade antibacteriana do 2-mercaptobenzimidazol 2 e de derivados benzimidazólicos substituídos, como por exemplo o 2-(3,5-dinitrobenziltio)- mercaptobenzimidazol 5,29 _{indicam que a atividade antimicrobiana destes compostos pode} estar relacionada à substituições no grupo tiol ligado à posição 2 do anel benzimidazólico. Assim sendo, a substituição do átomo de hidrogênio do grupo SH por cadeias alquila ou

26 _{a) Rowan, S. J.; Beck, B. J.; Faraday Discuss. 2005, 128, 43. b) Persson, J. C.; Jannasch, P.; Chem. Mater. 2006, 18,}

3096.

27 _{Andrzejewska, M.; Yepez-Mulia, L.; Cedillo-Rivera, R.; Tapia, A.; Vilpo, L.; Vilpo, J.; Kazimierczuk, Z.; Eur. J. Med.}

Chem. 2002, 37, 973.

28 _{Klimesová, V.; Koci, J.; Pour, M.; Stachel, J.; Waisser, K.; Kaustová, J.; Eur. J. Med. Chem. 2002, 37, 409.} 29 _{Klimesová, V.; Svoboda, M.; Waisser, K.; Kaustová, J.; Buchtá, V.; Kralová, K.; Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 433.}

19 arila poderia contribuir para o aumento da atividade biológica de tais compostos(Figura 1.15).

Figura 1.15. Representação de compostos derivados do 2- mercaptobenzotiazol e do 2- mercaptobenzimidazol.

A partir da década de 80, do século XX, com o retorno da epidemia de tuberculose associada à “Síndrome da Imunodeficiência Adquirida” (AIDS) e o aparecimento de resistência aos antibacterianos utilizados, como penicilinas, tetraciclina e cloranfenicol, o interesse na atividade antimicrobiana de benzotiazóis e benzimidazóis, em especial contra o

M. tuberculosis, vem aumentando.28,29 Considerando a presença fundamental de

carboidratos, como peptidoglicanas e arabinogalactanas, na constiuição da parede celular do M. tuberculosis um dos objetivos de nosso trabalho é a preparação de novos antibacterianos, principalmente agentes antituberculosos, e antifúngicos derivados do 2- mercaptobenzotiazol e do 2-mercaptobenzimidazol pela condensação com carboidratos (Figura 1.16).

Carboidrato

X = S, Derivados do 2-mercaptobenzotiazol. X = NH, Derivados do 2-mercaptobenzimidazol.

Figura 1.16. Derivados do 2-mercaptobenzotiazol e do 2-mercaptobenzimidazol condensados com carboidratos.

A vantagem de se introduzir carboidratos de baixo peso molecular está no fato de que eles apresentam: grande disponibilidade, baixo custo e ainda poderem aumentar a

20 hidrossolubilidade dos compostos obtidos. Além disso, três dos fármacos de segunda linha usados no tratamento da tuberculose possuem carboidratos em sua estrutura (estreptomicina, amicacina e canamicina, Figura 1.5).

Alguns compostos que possuem açúcares em sua estrutura, como os glicosil amino ésteres e galactopiranosil amino álcoois, recentemente descritos na literatura,11,30 também mostraram-se capazes de inibir certas enzimas envolvidas no processo de biossíntese da parede bacteriana do M. tuberculosis.

Nosso grupo já desenvolveu a síntese de compostos furânicos condensados com carboidratos, visando a obtenção de agentes antimicrobianos e tripanocidas.31 Ampliando essa linha de pesquisa foi proposta a síntese de derivados do 2-mercaptobenzotiazol e do 2- mercaptobenzimidazol condensados com a D-galactose, a D-frutose e a D-glicose.

Outro aspecto interessante pode estar relacionado à permeabilidade da parede bacteriana a esses compostos, uma vez que está descrito na literatura que substâncias hidrofílicas, como a glicose, somente podem atravessar a membrana celular através de canais específicos denominados ″porins″. Essa suposição pôde ser confirmada, recentemente, em estudo realizado por Stephan e colaboradores que relata que a passagem de pequenas moléculas hidrofílicas, com tamanho inferior à 600 Da, para o interior do bacilo, é realizada através de microporos.32

Com o intuito de conhecermos um pouco mais sobre a química de benzotiazóis e benzimidazóis, principalmente dos análogos 2-substituídos, apresentaremos na seção 1.3.2 alguns exemplos de métodos de preparação, descritos na literatura, para tais compostos.

30 _{Tewari, N.; Tiwari, V. K.; Tripathi, R. P.; Chaturvedi, V.; Srivastava, A.; Srivastava, R.; Shukla, P. K.; Chaturvedi, A.}

K.; Gaikwad, A.; Sinha, S.; Srivatava, B. S.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 329.

31 _{De Almeida, M. V.; Le Hyaric, M.; Siqueira, L. J. A.; Pinto, L. D.; Valle, M. S.; Alves, W. A.; Molecules 2001, 6, 728.} 32 _{Stephan, J.; Mailaender, C.; Etienne, G.; Daffe, M.; Niederweis, M.; Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 4163.}

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1.3.2. Exemplos de métodos de preparação de compostos benzotiazólicos e