Le colon reste le tissu qui exprime le plus abondamment tous les composants du complexe NOX1 (NOX1, NOXA1 et NOXO1) ce qui laisse suggérer que NOX1 pourrait y jouer un rôle physiologique important. Cependant le rôle précis de NOX1 au sein de ce tissu reste à éclaircir. Deux fonctions ont été proposées: la défense immunitaire innée et la prolifération cellulaire.
Plusieurs arguments appuient l’hypothèse d’un rôle dans la réponse immunitaire innée. Ainsi, il existe une corrélation étroite entre le niveau d’expression de NOX1 et
la densité de la flore bactérienne dans le colon, l’expression étant la plus élevée dans les zones où la flore est la plus abondante [Geiszt 2003b, Glebov 2003,
Szanto 2005]. D’autre part, les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires
sont capables de moduler l’expression de certaines sous-unités de NOX1:i) l’INF 5, l’IL-1 2 et le TNF1, cytokines pro-inflammatoires, augmentent l’expression de NOX1 au niveau de l’ARNm et de la protéine dans la lignée colique épithéliale T84. L’INF5
et le TNF1 sont également capables d’induire l’expression de NOXO1 dans ces mêmes cellules. L’augmentation de l’expression de ces sous-unités est en corrélation avec l’augmentation de la production des FRO [Kuwano 2006, Kuwano 2008,
Kamizato 2009]. ii) L’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire, prévient l’augmentation
de l’expression de NOX1 et de NOXO1 ainsi que la production des FRO induites par l’INFγ et le TNFα dans les cellules T84. In vivo, chez la souris, cette cytokine inhibe l’augmentation de l’expression de NOX1 liée au vieillissement. En effet l’invalidation du gène de l’IL-10 chez la souris augmente l’expression de NOX1 en relation avec l’augmentation de l’INFγ [[[[Kamizato 2009]. iii)De façon paradoxale l’IL-13, une autre cytokine anti-inflammatoire, active NOX1 dans la lignée colique HT-29 [Mandal 2010]. Par ailleurs, les PAMPs régulent aussi l’expression de NOX1. Ainsi, la
flagelline de S.enteritidis lie le TLR5, induit l’expression et l’activation de NOX1 dans les cellules épithéliales primaires du colon de cochon d’inde et la lignée colique T84
[Kawahara 2004]. L’augmentation des FRO dans ces cellules conduit à une
augmentation de la synthèse de la cytokine chimioattractante, IL-8. Il faut noter que dans les cellules de la muqueuse gastrique du cochon d’inde, les LPS d’H.pylori et d’E.coli induisent également la transcription de NOX1 et de NOXO1 et la production des FRO [Teshima 1999, Kawahara 2001a, Kawahara 2001b]. Finalement, au niveau des lésions inflammatoires du colon des patients atteints de Crohn ou de colite ulcérative, une forte expression de l’ARNm de NOX1 est détectée dans les lymphocytes. Il est intéressant de noter que la maladie de Crohn est associée à la surproduction d’INF5 et de TNF1 [Bouma 2003].
En plus de cette fonction dans l’immunité innée, les premières études concernant les effets d’une expression hétérologue de NOX1 dans les cellules NIH3T3 ont suggéré un rôle de cette oxydase dans la prolifération cellulaire et la tumorigénèse. En effet, lorsqu’elles sont transfectées avec NOX1, ces cellules ont une prolifération accrue, développent un phénotype transformé se caractérisant par une élongation et une
perte de l’inhibition de la prolifération de contact [Suh 1999]; de plus, elles forment des tumeurs dans les souris athymiques nude d’où la première dénomination de Mox1 [Suh 1999, Arnold 2001]. Cependant cette première fonction a été remise en cause, du fait de la présence du proto-oncogène K-Ras dans les cellules NIH3T3 utilisées pour ces études [Lambeth 2004]. La fonction proliférative de NOX1 prête donc à débat. En faveur d’un rôle dans la prolifération, il a été démontré que la production des FRO est beaucoup plus élevée dans les lignées coliques HT-29 et Caco-2 subconfluentes que confluentes; les cellules subconfluentes étant caractérisées par un taux de prolifération plus élevé [Perner 2003]. D’autre part, l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs, a montré que la voie phospholipase-A2/12- lipoxygénase/NOX1 contrôle la prolifération de la lignée HT-29-D4 [De Carvalho
2008]. Par ailleurs, il a été montré que NOX1 est en fait un médiateur critique de la
transformation oncogénique de Ras incluant la prolifération cellulaire. Ainsi, l’oncogène K-Ras entraîne une augmentation de l’expression de NOX1 et les ARNs interférents de NOX1 suppriment le phénotype transformé dont la prolifération cellulaire [Mitsushita 2004]. A l’encontre d’un rôle dans la prolifération, il a été montré que la suppression de NOX1 dans la lignée cancéreuse du colon HT-29 n’altère pas la croissance cellulaire; au contraire les promoteurs de la différenciation cellulaire tel que le métabolite 1α, 25(OH)2D3 de la vitamine D3, connus pour inhiber
la prolifération des cellules cancéreuses du colon [Thomas 1992], augmentent
fortement l’expression de l’ARNm de NOX1 dans les cellules HT-29 et Caco2 [Geiszt
2003b]. Cette observation est appuyée par le fait que l’expression de NOX1 est
élevée dans les tumeurs du colon bien différenciées et faible dans les tumeurs du colon peu différenciées. Ainsi la surexpression de NOX1 dans les tumeurs bien différenciées corrèle négativement avec le marqueur de prolifération Ki67
[Fukuyama 2005]. Indépendamment ou non de son rôle dans la prolifération, il
semble cependant clair que l’expression de NOX1 est augmentée dans les adénocarcinomes du colon humain [Fukuyama 2005, Laurent 2008]. Cela concerne NOX1 mais également des sous-unités NOXA1 et NOXO1 [Juhasz 2009]. Dans les cancers du colon humain, l’augmentation de l’expression de NOX1 pourrait être la conséquence directe des mutations activatrices au sein du proto-oncogène K-Ras. En effet, non seulement NOX1 est fonctionnellement nécessaire pour la transformation cellulaire médiée par K-ras [Mitsushita 2004], mais également la surexpression de NOX1 dans les cancers du colon humain est en étroite corrélation
avec les mutations activatrices de K-Ras [Laurent 2008]. Outre son influence potentielle sur la prolifération cellulaire, lorsqu’elle est surexprimée dans le colon, NOX1 peut participer au développement du processus cancéreux par plusieurs autres mécanismes, i) elle favorise l’angiogénèse des cellules cancéreuses du colon en régulant positivement l’expression du VEGF via l’activation du facteur de transcription Sp1 [Komatsu 2008]. ii) elle stimule les voies anti-apoptotiques dépendantes de NF-κB dans les cellules d’adénocarcinomes du colon [Fukuyama
2005]. iii) elle contrôle la migration des cellules d’adénocarcinomes du colon en
affectant le turnover des intégrines [Sadok 2008], cette régulation est liée à l’activité
de RhoA [Sadok 2009] iv) elle induirait une inflammation chronique via la production soutenue et prolongée de FRO et entraîne ainsi des dommages au niveau de l’ADN qui contribuent directement à la carcinogénèse dans le colon [Meira 2008].1