L’approche PAT appliquée à la culture de cellules animales
7.1 Une nouvelle approche du développement et de la production : le PAT
7.1.1 Définition du PAT
La démarche PAT, pour Process Analytical Technology, existe depuis plusieurs décennies dans des industries diverses, telles que les industries des secteurs chimique, agroalimentaire ou pétrolier. Elle est apparue beaucoup plus récemment dans le
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7.1. Une nouvelle approche du développement et de la production : le PAT
domaine des industries biotechnologiques. La FDA définit le PAT comme étant :
« a system for designing, analysing and controlling manufacturing through timely measurement (i.e., during processing) of critical parameters, with the goal of ensuring final product quality »([?]).
Le but de cette systématique est de permettre le développement et la mise en place de procédés assurant de manière quasi certaine un niveau de qualité pré-défini comme acceptable.
Cette nouvelle tendance implique un bouleversement profond dans la façon de penser et d’appréhender le développement, la qualification et la validation des bio-procédés. Actuellement, pour s’assurer de la qualité du produit fini, l’approche la plus répandue consiste à contrôler le produit en fin de chaîne de production. A contrario, l’approche PAT propose, en complément du contrôle qualité, de suivre en temps réel l’évolution des variables du procédé.
Par conséquent, on assiste à une translation de la notion de qualité. Alors qu’au-paravant la qualité se concrétisait en fin de procédé, dans le cadre du PAT, la qualité se construit en amont et au cours du procédé. Ceci implique que le procédé repose sur un socle de connaissances solides, étayées lors du développement, qui en assure sa maîtrise.
« Quality cannot be tested into products, it should be built in, or by design ».
Les objectifs du PAT sont multiples ; il permet au final :
– d’améliorer la compréhension et de maîtriser la variabilité des procédés ; – de réduire le taux de rejet : la productivité s’en retrouve alors augmentée ; – d’optimiser la durée des cycles de production ;
– de réduire les risques d’erreurs humaines en augmentant les automatismes ; – de permettre la libération des lots en temps réel et de limiter les contrôles
finaux à un petit nombre d’échantillons ;
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– d’améliorer la productivité en facilitant potentiellement les procédés en continu, par rapport aux procédés discontinus.
7.1.2 La mise en pratique du PAT
L’initiative PAT repose sur 4 piliers principaux :
– l’analyse multi-variable des données, qui s’oppose à la tendance actuelle à ne contrôler les procédés qu’en fonction du temps de production1. L’analyse multi-variable du procédé implique la présence d’outils informatiques puissants per-mettant l’acquisition des données et leur analyse.
– des méthodes d’analyse qui permettent de suivre l’évolution temporelle des paramètres d’importance.
– une meilleure maîtrise globale et une meilleure automatisation des procédés, permettant de prendre et d’appliquer en temps réel des décisions.
– la mise en place d’un management des connaissances (Knowledge management) permettant la pérennité des connaissances globales sur le produit et sa fabri-cation.
C’est dans cette optique que s’intègrent les outils de modélisation mathématique tels que ceux que nous avons pu présenter. Comme nous l’avons vu précédemment, les modèles permettent d’augmenter le degré de connaissance du procédé en validant certaines hypothèses. Ils permettent aussi de prédire l’évolution du procédé et d’aider l’utilisateur à la prise de décision, en vu de réduire les variations du procédés et par conséquent d’optimiser et d’améliorer ses performances.
Le PAT passe par l’identification et la mesure des paramètres critiques du pro-cessus, encore appelés CCP pour « Critical Process Parameters »et par la définition d’un domaine de confiance définissant les frontières d’application du procédé. Ce dernier point rapproche le PAT d’une autre notion récente : celle de QbD.
1. La très grande majorité des procédés pharmaceutiques reposent actuellement sur des pro-cédures opératoires standards (SOP), que l’on pourrait assimiler à des recettes, à des routines pré-conçues (contrôle en boucle ouverte, sans « retro-action »)
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7.1.3 Les outils du PAT
On peut classifier les outils pour la mise en œuvre du PAT en trois catégories : – « at-line » : ces techniques impliquent des mesures et des analyses hors ligne
suite à des prélèvements d’échantillons,
– « on-line » : la mesure est réalisée quasiment en temps réel, et elle est non invasive. Le capteur , ou la technologie, est implanté en boucle fermée sur le procédé afin de ne pas perturber son évolution,
– « in-line / in-situ » : la mesure est réalisée en temps réel et ne perturbe pas le système étudié étant donné que le capteur stérilisable, ou la technologie, est non invasif et est implanté dans le procédé à étudier.
7.1.4 La méthodologie QbD
La méthodologie QbD, pour « Quality by Design », a pour but l’établissement d’un espace de confiance (ou Design space) qui tient compte de la variabilité naturelle et des interactions entre les différents paramètres opératoires influant sur le procédé et sur la qualité finale du produit. L’objectif premier est de déterminer les paramètres critiques du procédé tels que, par exemple, la composition des matières premières, la recette2 de production, les conditions opératoires, . . .
L’espace de confiance représente alors un espace dans lequel les perturbations n’auront pas d’effet sur la qualité du produit, et ne nécessiteront pas de modifications du dossier d’acceptation.
La méthodologie QbD s’appuie donc sur une grande connaissance et une bonne maîtrise du procédé de production résultant d’un grand nombre d’informations ac-quises, soit, au cours du procédé par les technologies PAT d’analyse en ligne, soit, par des techniques de plans d’expériences préalables (DOE : Design Of Experiment).
Les approches PAT et QbD impliquent un surcoût évident lors des opérations de développement et une maîtrise des procédé beaucoup plus exigeante. Cependant,
2. Terme trivial désignant le protocole complet de production