Fins on sabem, el treball exposat al darrer article és el primer estudi on s’utilitza un abordatge basat en proteòmica quantitativa de descobriment combinada amb proteòmica dirigida per identificar i validar nous biomarcadors per a l’avaluació del risc en el xoc cardiogènic. Els resultats mostren que la combinació de quatre proteïnes circulants (L-FABP, ALDOB, B2MG i IC1), mesurades en les primeres 24 hores d’evolució, discriminen els pacients amb alt risc de mortalitat amb una precisió al menys tan alta com la que proporcionen les escales de risc actuals (CardShock i IABP-SHOCK II). A més, aquest
DISCUSSIÓ CONJUNTA DELS RESULTATS
classificador molecular (CS4P) augmenta la capacitat predictiva quan s’incorpora a aquestes escales, reclassificant una quarta part dels pacients. És destacable també que aquests resultats obtinguts amb espectrometria de masses es van reproduir amb assajos d’ELISA, una tècnica d’ús rutinari en els laboratoris clínics. Tanmateix, només en el cas de la B2MG es disposa d’assaig validat per a l’ús clínic, pel que abans de la translació al peu de llit seria necessari perfeccionar els assajos per a investigació que s’han emprat per la resta de proteïnes.
A més del seu valor com a biomarcadors, les proteïnes identificades en aquest estudi aporten dades al coneixement de la fisiopatologia de l’afectació multiorgànica en el xoc cardiogènic. Considerem important ressenyar que, sorprenentment, de les quatre proteïnes amb valor pronòstic, cap és d’origen cardíac. L-FABP és una proteïna citosòlica que participa en el transport intracel·lular d’àcids grassos a les mitocòndries, però també s’uneixen als radicals lliures i participen en vies de senyalització intracel·lular relacionades amb el creixement i diferenciació cel·lular. L-FABP està present al fetge, intestí, estómac, pulmons i ronyons, i la seva expressió s’indueix pel dany tissular. Fins ara s’havia estudiat en l’àmbit del dany renal agut, esdevenint un potencial biomarcador, ja que els nivells elevats són un factor predictiu precoç de deteriorament de la funció renal en varis escenaris clínics146,147. A més, s’ha descrit una elevació precoç i transitòria de L-FABP en el xoc sèptic que indicaria dany hepàtic i que s’associa a mal pronòstic148.
De manera similar, ALDOB és un component clau de les vies de la glucòlisi i la gluconeogènesi que s’expressa principalment al fetge, el còrtex renal i els intestins. Els nivells plasmàtics d’ALDOB s’han interpretat com un subrogat de necrosi cel·lular en hepatopaties benignes i malignes149, i s’han postulat com un potencial biomarcador en el carcinoma hepatocel·lular150 i el càncer colorectal151. Altrament, es coneix des de fa més de 20 anys que es produeix un increment de la transcripció d’ALDOB i d’altres enzims involucrats en el metabolisme de la glucosa durant les primeres 4 hores d’evolució en models experimentals de xoc sèptic152.
La B2MG és una petita proteïna ben coneguda que s’expressa a la superfície de pràcticament totes les cèl·lules nucleades i en la majoria de fluids biològics. Com a component del complex major d’histocompatibilitat I, juga un paper important en la
Nous biomarcadors a l’infart agut de miocardi
146
adquirida humana. D’altra banda, ja que presenta eliminació renal, els nivells plasmàtics o urinaris anormals indiquen alteracions en la funció renal, podent ser usada per estimar la taxa de filtració glomerular154. Recentment, s’ha proposat la B2MG com a marcador d’empitjorament de la funció renal i de l’aparició d’esdeveniments adversos cardiovasculars en pacients amb insuficiència cardíaca155,156. A més, a la malaltia coronària i altres formes d’aterosclerosi, les concentracions es relacionen de forma independent amb la severitat de la malaltia157,158. Durant la fase aguda de l’IAM, els nivells plasmàtics augmenten en correlació amb la repercussió hemodinàmica i altres marcadors de dany renal agut159.
Per últim, IC1 és una proteïna de fase aguda amb una potent acció antiinflamatòria, ja que és el principal inhibidor del sistema del complement i del sistema de contacte de la coagulació, involucrats en la generació de pèptids vasoactius com anafilotoxines i bradiquinina160. IC1 es troba principalment als pulmons, fetge, teixit subcutani i ronyons, i és conegut perquè la disminució dels seus nivells funcionals a causa de mutacions genètiques és la causa de l’angioedema hereditari. Diferents estudis realitzats a partir de l’administració d’IC1 exogen, utilitzat durant dècades per al tractament de l’angioedema hereditari, apunten un paper protector en els processos d’isquèmia/reperfusió miocàrdica161–163. Així, en dos petits estudis aleatoritzats en pacients amb IAMEST tractats amb cirurgia coronària urgent, l’administració d’IC1 en el moment de la reperfusió va reduir el dany miocàrdic mesurat amb l’alliberament de cTn164,165. Més recentment, s’ha postulat que el tractament amb IC1 podria contrarestar la inflamació miocàrdica induïda per l’IAM en models animals166. D’altra banda, s’ha descrit que els casos més greus de xoc sèptic podrien presentar una deficiència relativa d’IC1 durant la inflamació aguda que provocaria l’alliberament perjudicial de mediadors inflamatoris a conseqüència d’una activació incontrolada dels sistemes de contacte i del complement. En aquesta línia, a més de millorar el pronòstic en models animals de sèpsia, l’administració d’IC1 va augmentar la supervivència en un petit estudi aleatoritzat en humans, en el qual els nivells més baixos de IC1 endogen van identificar els pacients de més risc167.
Aquest coneixement previ referent a les quatre proteïnes és consistent amb els resultats del present estudi. En els no supervivents, els nivells circulants de L-FABP, ALDOB i B2MG van ser més elevats que en els supervivents, mentre que els d’IC1 van ser inferiors. Aquest patró reflexa dany renal, hepàtic i intestinal, així com inflamació sistèmica i activació immune. Es podria hipotetitzar que, durant les primeres hores del xoc, els canvis en l’expressió d’aquestes proteïnes podria precedir el fracàs multiorgànic
DISCUSSIÓ CONJUNTA DELS RESULTATS
establert i així identificar precoçment els pacients amb més risc de mortalitat. Aquestes dades posen de manifest la gran rellevància de l’afectació sistèmica en el xoc cardiogènic més enllà del problema primari de fallida de bomba. Es podria especular, doncs, que l'activació de les mateixes vies podria estar present en pacients més greus que pateixen altres tipus de xoc.
Així doncs, l’estudi de dos cohorts de pacients amb xoc cardiogènic mitjançant tècniques de proteòmica ha permès desenvolupar el model de risc CS4P, un classificador basat en els nivells de quatre proteïnes circulants que, en combinació amb les escales clíniques actuals, millora l’estratificació de risc de mortalitat a curt termini. Aquest abordatge basat en biomarcadors podria ser d’utilitat per la identificació precoç dels pacients candidats a procediments invasius, com ara dispositius d’assistència circulatòria mecànica, tot i que aquest aspecte s’hauria de confirmar amb assajos clínics aleatoritzats.
CONCLUSIONS
CONCLUSIONS
Conclusions
1. A l'era de les xarxes de reperfusió amb ICP primari el valor pronòstic de la determinació seriada de cTn és qüestionable quan es tenen en compte altres factors predictius que es mesuren rutinàriament, com la classe Killip i, especialment, la fracció d'ejecció del ventricle esquerre.
2. Altres biomarcadors que exploren vies fisiopatològiques alternatives a la necrosi miocàrdica, com la inflamació o la inestabilitat de placa, aporten informació pronòstica addicional a l’estratificació basada en paràmetres clínics i cTn. El GDF-15 i els components de l’eix Stanniocalcina-2/PAPP-A/IGFBP-4 emergeixen com a candidats, tant individualment com en un potencial abordatge multimarcador.
3. En els pacients en què l’IAMEST es complica amb FV, el GDF-15 apareix com a un factor predictiu robust de mortalitat durant la fase aguda. A més, pot ser d'utilitat a l'hora de valorar de forma precoç el pronòstic neurològic al subgrup de pacients que es presenten en coma després d'una ACR recuperada.
4. La combinació dels nivells circulants de 4 proteïnes (L-FABP, ALDOB, B2MG i IC1) durant les primeres hores d’evolució del xoc cardiogènic, discrimina els pacients amb alt risc de mortalitat. La incorporació d’aquesta informació a les escales clíniques existents millora la seva capacitat predictiva i pot ser d’utilitat al clínic per identificar precoçment els pacients d’alt risc.
LÍNIES FUTURES D’INVESTIGACIÓ
LÍNIES FUTURES D’INVESTIGACIÓ
Línies futures d’investigació
Els resultats d'aquesta recerca, expressats en la present tesi doctoral en forma de compendi de publicacions, podrien ser una porta oberta a futures línies d'investigació que serveixin per combinar els paràmetres clínics clàssics amb tecnologies en desenvolupament com la proteòmica, la metabolòmica o la genètica, que ens ajudin a avaluar el risc i millorar el pronòstic dels nostres pacients. Algunes d'aquestes línies d'investigació podrien ser:
Determinar si, entre dels biomarcadors candidats descrits, algun d’ells podria substituir les actuals cTn, aportant valor pronòstic incremental a l’avaluació basada en la clínica i les exploracions complementàries rutinàries. Seria d’especial interès poder establir punts de tall consistents que permetessin guiar decisions clíniques.
Avaluar la utilitat de models que incloguin múltiples biomarcadors involucrats en diferents vies fisiopatològiques per augmentar la capacitat predictiva dels scores de risc.
Desenvolupar i avaluar nous models ad hoc que incloguin variables clíniques, d’exploracions complementàries i biomarcadors.
Examinar la informació pronòstica diferencial que poden aportar els biomarcadors en funció del moment del curs de la malaltia en què són determinats.
Avaluar experimentalment en un assaig clínic si, en pacients a la fase inicial del xoc cardiogènic, el classificador CS4P és capaç d’identificar precoçment aquells que es beneficiïn de ser tractats amb dispositius d’assistència circulatòria mecànica.
BIBLIOGRAFIA
BIBLIOGRAFIA
Bibliografia
1. Townsend N, Wilson L, Bhatnagar P, Wickramasinghe K, Rayner M, Nichols M.
Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016. Eur Heart J.
2016;37:3232–45.
2. Instituto Nacional de Estadística. Estadística de defunciones según la causa de muerte [Internet]. [consulta el 7 de novembre de 2019]. Disponible a:
https://www.ine.es/dyngs/INEbase/es/operacion.htm?c=Estadistica_C&cid=125473 6176780&menu=ultiDatos&idp=1254735573175
3. Instituto Nacional de Estadística. Encuesta de morbilidad hospitalaria 2017 [Internet]. [consulta el 7 de novembre de 2019]. Disponible a:
https://www.ine.es/dyngs/INEbase/es/operacion.htm?c=Estadistica_C&cid=125473 6176778&menu=ultiDatos&idp=1254735573175
4. Puymirat E, Cayla G, Cottin Y, Elbaz M, Henry P, Gerbaud E, et al. Twenty-year trends in profile, management and outcomes of patients with ST-segment elevation myocardial infarction according to use of reperfusion therapy: Data from the FAST-MI program 1995-2015. Am Heart J. 2019;214:97–106.
5. Sala C, Grau M, Masia R, Vila J, Subirana I, Ramos R, et al. Trends in Q-wave acute myocardial infarction case fatality from 1978 to 2007 and analysis of the effectiveness of different treatments. Am Heart J. 2011;162:444–50.
6. Rosamond WD, Chambless LE, Heiss G, Mosley TH, Coresh J, Whitsel E, et al.
Twenty-two-year trends in incidence of myocardial infarction, coronary heart disease mortality, and case fatality in 4 US communities, 1987-2008. Circulation.
2012;125:1848–57.
7. Puymirat E, Simon T, Cayla G, Cottin Y, Elbaz M, Coste P, et al. Acute Myocardial Infarction: Changes in Patient Characteristics, Management, and 6-Month Outcomes Over a Period of 20 Years in the FAST-MI Program (French Registry of Acute ST-Elevation or Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) 1995 to 2015.
Circulation. 2017;136:1908–19.
8. Menees DS, Peterson ED, Wang Y, Curtis JP, Messenger JC, Rumsfeld JS, et al.
Door-to-balloon time and mortality among patients undergoing primary PCI. N Engl J Med. 2013;369:901–9.
9. Dégano IR, Salomaa V, Veronesi G, Ferriéres J, Kirchberger I, Laks T, et al.
Twenty-five-year trends in myocardial infarction attack and mortality rates, and case-fatality, in six European populations. Heart. 2015;101:1413–21.
Nous biomarcadors a l’infart agut de miocardi
160
11. Carrillo X. Codi IAM a Catalunya: presentació dels resultats [Internet]. Generalitat de Catalunya. Departament de Salut. 2018 [consulta el 8 de novembre de 2019].
Disponible a: http://www.academia.cat/files/425-14389-DOCUMENT/Carrillo75.10.2018.pdf
12. Bougouin W, Marijon E, Puymirat E, Defaye P, Celermajer DS, Le Heuzey J-Y, et al. Incidence of sudden cardiac death after ventricular fibrillation complicating acute myocardial infarction: a 5-year cause-of-death analysis of the FAST-MI 2005 registry. Eur Heart J. 2014;35:116–22.
13. García-García C, Oliveras T, Rueda F, Pérez-Fernández S, Ferrer M, Serra J, et al.
Primary Ventricular Fibrillation in the Primary Percutaneous Coronary Intervention ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Era (from the “Codi IAM” Multicenter Registry). Am J Cardiol. 2018;122:529–36.
14. Reynolds HR, Hochman JS. Cardiogenic shock: current concepts and improving outcomes. Circulation. 2008;117:686–97.
15. Zeymer U, Vogt A, Zahn R, Weber MA, Tebbe U, Gottwik M, et al. Predictors of in-hospital mortality in 1333 patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock treated with primary percutaneous coronary intervention (PCI):
Results of the primary PCI registry of the Arbeitsgiemeinschaft Leitende. Eur Heart J. 2004;25:322–8.
16. Goldberg RJ, Spencer FA, Gore JM, Lessard D, Yarzebski J. Thirty-year trends (1975 to 2005) in the magnitude of, management of, and hospital death rates associated with cardiogenic shock in patients with acute myocardial infarction a population-based perspective. Circulation. 2009;119:1211–9.
17. Aissaoui N, Puymirat E, Tabone X, Charbonnier B, Schiele F, Lefèvre T, et al.
Improved outcome of cardiogenic shock at the acute stage of myocardial infarction:
A report from the USIK 1995, USIC 2000, and FAST-MI French Nationwide Registries. Eur Heart J. 2012;33:2535–43.
18. De Luca L, Olivari Z, Farina A, Gonzini L, Lucci D, Di Chiara A, et al. Temporal trends in the epidemiology, management, and outcome of patients with cardiogenic shock complicating acute coronary syndromes. Eur J Heart Fail. 2015;17:1124–32.
19. Redfors B, Angerås O, Råmunddal T, Dworeck C, Haraldsson I, Ioanes D, et al. 17-year trends in incidence and prognosis of cardiogenic shock in patients with acute myocardial infarction in western Sweden. Int J Cardiol. 2015;185:256–62.
20. Jeger R V, Radovanovic D, Hunziker PR, Pfisterer ME, Stauffer J-C, Erne P, et al.
Ten-year trends in the incidence and treatment of cardiogenic shock. Ann Intern Med. 2008;149:618–26.
21. Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M, Hjelm H, Thuresson M, Janzon M.
Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: Nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J.
2015;36:1163-1170.
22. Dharmarajan K, Hsieh AF, Lin Z, Bueno H, Ross JS, Horwitz LI, et al. Diagnoses and timing of 30-day readmissions after hospitalization for heart failure, acute myocardial infarction, or pneumonia. JAMA. 2013;309:355–63.
BIBLIOGRAFIA
23. Kelly DJ, Gershlick T, Witzenbichler B, Guagliumi G, Fahy M, Dangas G, et al.
Incidence and predictors of heart failure following percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction: The HORIZONS-AMI trial. Am Heart J. 2011;162:663–70.
24. Taniguchi T, Shiomi H, Morimoto T, Watanabe H, Ono K, Shizuta S, et al.
Incidence and Prognostic Impact of Heart Failure Hospitalization During Follow-Up After Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Am J Cardiol. 2017;119:1729–39.
25. Maddox TM, Reid KJ, Spertus JA, Mittleman M, Krumholz HM, Parashar S, et al.
Angina at 1 year after myocardial infarction: prevalence and associated findings.
Arch Intern Med. 2008;168:1310–6.
26. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, et al.
2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39:119–77.
27. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE, Chung MK, de Lemos JA, et al.
2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol.
2013;61:e78–140.
28. Killip T, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol. 1967;20:457–64.
29. Morrow DA, Antman EM, Charlesworth A, Cairns R, Murphy SA, de Lemos JA, et al. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: A convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation: An intravenous nPA for treatment of infarcting myocardium early II trial substudy. Circulation. 2000;102:2031–7.
30. Morrow DA, Antman EM, Parsons L, de Lemos JA, Cannon CP, Giugliano RP, et al. Application of the TIMI risk score for ST-elevation MI in the National Registry of Myocardial Infarction 3. JAMA. 2001;286:1356–9.
31. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP, et al.
Predictors of Hospital Mortality in the Global Registry of Acute Coronary Events.
Arch Intern Med. 2003;163:2345–53.
32. Lev EI, Kornowski R, Vaknin-Assa H, Porter A, Teplitsky I, Ben-Dor I, et al.
Comparison of the Predictive Value of Four Different Risk Scores for Outcomes of Patients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. Am J Cardiol. 2008;102:6–11.
33. Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, Pieper KS, Goldberg RJ, Van de Werf F, et al. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the
Nous biomarcadors a l’infart agut de miocardi
162
the European Resuscitation Council and the European Society of Intensive Care Medicine. Resuscitation. 2014;85:1779–89.
35. Harjola V-P, Lassus J, Sionis A, Køber L, Tarvasmäki T, Spinar J, et al. Clinical picture and risk prediction of short-term mortality in cardiogenic shock. Eur J Heart Fail. 2015;17:501–9.
36. Pöss J, Köster J, Fuernau G, Eitel I, de Waha S, Ouarrak T, et al. Risk Stratification for Patients in Cardiogenic Shock After Acute Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2017;69:1913–20.
37. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints:
preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89–
95.
38. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, et al. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). J Am Coll Cardiol.
2018;72:2231–64.
39. Apple FS, Ler R, Murakami MM. Determination of 19 Cardiac Troponin I and T Assay 99th Percentile Values from a Common Presumably Healthy Population. Clin Chem. 2012;58:1574–81.
44. Khan SQ, Dhillon OS, O’Brien RJ, Struck J, Quinn PA, Morgenthaler NG, et al. C-Terminal Provasopressin (Copeptin) as a Novel and Prognostic Marker in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2007;115:2103–10.
45. Wu E, Ortiz JT, Tejedor P, Lee DC, Bucciarelli-Ducci C, Kansal P, et al. Infarct size by contrast enhanced cardiac magnetic resonance is a stronger predictor of outcomes than left ventricular ejection fraction or end-systolic volume index:
prospective cohort study. Heart. 2008;94:730–6.
46. Witteveen SA, Hermens WT, Hollaar L, Hemker HC. Quantitation of enzyme release from infarcted heart muscle. Br Heart J. 1971;33:151.
47. Sobel BE, Bresnahan GF, Shell WE, Yoder RD. Estimation of infarct size in man and its relation to prognosis. Circulation. 1972;46:640–8.
48. Hackel DB, Reimer KA, Ideker RE, Mikat EM, Hartwell TD, Parker CB, et al.
BIBLIOGRAFIA
Comparison of enzymatic and anatomic estimates of myocardial infarct size in man.
Circulation. 1984;70:824–35.
49. Katus HA, Remppis A, Scheffold T, Diederich KW, Kuebler W. Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction. Am J Cardiol. 1991;67:1360–
7.
50. Boden H, Ahmed TAN, Velders MA, van der Hoeven BL, Hoogslag GE, Bootsma M, et al. Peak and fixed-time high-sensitive troponin for prediction of infarct size, impaired left ventricular function, and adverse outcomes in patients with first ST-segment elevation myocardial infarction receiving percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2013;111:1387–93.
51. Hall TS, Hallén J, Krucoff MW, Roe MT, Brennan DM, Agewall S, et al. Cardiac troponin I for prediction of clinical outcomes and cardiac function through 3-month follow-up after primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction. Am Heart J. 2015;169:257-265.e1.
52. Buber J, Laish-Farkash A, Koren-Morag N, Fefer P, Segev A, Hod H, et al. Cardiac troponin elevation pattern in patients undergoing a primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction: characterization and relationship with cardiovascular events during hospitalization. Coron Artery Dis.
2015;26:503–9.
53. Giannitsis E, Müller-Bardorff M, Lehrke S, Wiegand U, Tölg R, Weidtmann B, et al.
Admission troponin T level predicts clinical outcomes, TIMI flow, and myocardial tissue perfusion after primary percutaneous intervention for acute ST-segment elevation myocardial infarction. Circulation. 2001;104:630–5.
54. Wang TKM, Snow TAC, Chen Y, Rostom H, White JM, Stewart JT, et al. High-sensitivity troponin level pre-catheterization predicts adverse cardiovascular outcomes after primary angioplasty for ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2014;3:118–25.
55. Kanna M, Nonogi H, Sumida H, Miyazaki S, Daikoku S, Morii I, et al. Usefulness of serum troponin T levels on day three or four in predicting survival after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2001;87:294–7.
56. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med.
1998;339:321–8.
57. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:
The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37:2129–200.
58. Richards AM, Nicholls MG, Espiner EA, Lainchbury JG, Troughton RW, Elliott J, et