Notre proposition de synchronisation. Analyse comparative des performances

A hiperglicemia de stress é mais pronunciada na espécie felina do que na espécie cani- na e na espécie humana (Rand 1999; Reusch 2010). Para além de complicar o diagnóstico de Diabetes Mellitus, dificulta a monitorização das glicemias e, consequentemente, o ajustamento das doses de insulina (Rand 1999).

Um estudo realizado por Rand, et al. (2002), sujeitou um grupo de gatos saudáveis a um evento stressante (banho) e concluiu que ocorriam diferenças significativas nos valores de glicemia, com um aumento médio desses valores em 72 mg/dL e com aumentos individuais que atingiram os 194 mg/dL. Alguns dos felinos estudados continuaram a manifestar valores de glicemia superiores a 200 mg/dL durante um período de 90 min após o evento.

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Geralmente a hiperglicemia induzida pelo stress é ligeira a moderada, contudo já foram descritos valores de glicemia superiores a 270 mg/dL (15 mmol/L) (Rand, et al. 2002). Neste último caso, a glicosúria também pode estar presente (Reusch 2010).

Consequentemente, os Médicos Veterinários devem ter em atenção que o stress antes da recolha da amostra sanguínea pode conduzir a níveis de glicemia alterados (Rand 1999).

A hiperglicemia induzida pelo stress pode ser diagnosticada através de medições de glicemia repetidas, com demostração de glicemias dentro dos valores normais. No entanto, alguns felinos devido ao stress da hospitalização apresentam valores sempre elevados. Uma alternativa às medições de glicemia é, como já foi referido, a determinação de fructosamina sérica (Reusch 2010).

5 Tratamento

5.1 Objetivos do Tratamento

Os principais objetivos do tratamento da Diabetes Mellitus são eliminar os sinais clínicos e impedir o aparecimento de complicações e, deste modo, permitir que o animal tenha uma boa qualidade de vida (Nelson 2010; Reusch 2010). A persistência dos sinais clínicos e o apareci- mento de complicações estão diretamente relacionados com a gravidade e duração da hiper- glicemia (Nelson 2010). É importante um bom controlo glicémico, isto é, limitar as flutuações das glicemias e manter níveis de glicemia próximos dos considerados normais (Nelson 2010). Visto que é sabido que um bom controlo glicémico melhora a resposta à insulina e corrige, par- cialmente, os défices de secreção de insulina (Reusch 2010).

O tratamento da Diabetes Mellitus inclui insulinoterapia, maneio dietético, exercício físi- co, prevenção ou controlo de inflamações concorrentes, infecções, neoplasias, outras doenças endócrinas e evitar o uso de medicamentos antagonistas da insulina (Nelson 2010). É muito importante identificar e tratar doenças concomitantes que possam afetar a resposta ao trata- mento com insulina (Nelson 2010).

Contrariamente ao que ocorre na espécie canina, existe uma possibilidade relativamen- te elevada de os felinos diabéticos entrarem em remissão com tratamento adequado (Reusch 2011).

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5.2 Tipos de Insulina

Quando o diagnóstico de Diabetes Mellitus é estabelecido o tratamento com insulina deve ser iniciado o mais precocemente possível (Nelson 2010). Visto que, praticamente todos os cães diabéticos são insulinodependentes e há a possibilidade de ocorrência de cetoacidose se o tratamento com insulina não for instituído a tempo (Catchpole, et al. 2005; Davison, et al. 2008).

No caso da Diabetes Mellitus Canina, o tratamento deve ser iniciado com uma insulina de ação intermédia, como a insulina recombinante humana NPH (Neutral Protamin Hagedorn) ou insulina Lente porcina, numa dose de 0,25 U/kg BID (Nelson 2010). A administração de in- sulina duas vezes por dia permite um melhor controlo glicémico e reduz o risco de ocorrência de hipoglicemia e do efeito Smogyi (Hess e Ward 2000; Monroe, et al. 2005; Nelson 2010).

No que diz respeito à espécie felina, o tratamento também deve ser iniciado com uma insulina de ação intermédia, a insulina Lente porcina. A insulina Lente porcina, assim como outros tipos de insulina apresentam um problema de ação curto visto que, em alguns felinos, têm um efeito inferior a 12 horas. Recentemente foram desenvolvidos, na Medicina Humana, os chamados análogos da insulina, sendo, atualmente, a insulina glargina aquela que é a mais utilizada. A duração da ação da insulina glargina é superior àquela apresentada pela insulina

Lente porcina. Contudo, é geralmente inferior a 24 horas e obtém-se um controlo glicémico

melhor quando administrada BID em vez de SID. A insulina glargina pode ser uma alternativa adequada para aqueles casos nos quais a duração da ação da insulina Lente porcina é muito curta para o controlo eficaz das glicemias (Reusch 2011). Para além disso, foi postulado que a taxa de remissão é superior em felinos que tenham sido tratados com insulina glargina do que com os outros tipos de insulina (Marshall, et al. 2009).

O tratamento inicial pode ser realizado com insulina Lente porcina ou insulina glargina, embora a PZI (Protamin Zinc Insulin) também seja uma boa escolha (Nelson, et al. 2009). A frequência de administração deve ser sempre BID, com uma dose inicial de 1U/gato BID em felinos com peso vivo inferior a 4 kg e 1,5 a 2 U/gato no caso de um felino com mais de 4 kg. Caso os níveis de glicemia sejam inferiores a 360 mg/dL (20mmol/L) não se deve ultrapassar a dose de 1U/gato, independentemente do peso vivo apresentado (Reusch 2011).

5.2.1 Manipulação e Armazenamento da Insulina

O proprietário deve conhecer o modo correto de manipulação da insulina (não agitar o frasco, mas sim rolar o frasco gentilmente) (Reusch 2011). O processo de congelação ou de aquecimento da insulina torna-a inactiva (Nelson 2010). A insulina deve ser armazenada no

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frigorífico de modo a manter um ambiente e temperatura constantes (Nelson 2010; Reusch 2011).

Há quem defenda que seja necessário substituir a insulina por um novo frasco todos os meses de modo a evitar problemas de perda de atividade e/ou esterilidade (Nelson 2010). No entanto, este procedimento não se justifica se todas as precauções forem tomadas na manipu- lação e no armazenamento da insulina. A perda de atividade da insulina só deve ser conside- rada quando os sinais clínicos do animal reaparecem e não se encontra nenhuma justificação para o sucedido (Nelson 2010; Reusch 2011).

De modo a manter a preparação estéril é necessário utilizar uma seringa e agulha no- vas em todas as administrações (Nelson 2010). A diluição de insulina só deve ser realizada caso o animal seja de pequeno porte e está recomendado a substituição da preparação a cada 4-8 semanas (Nelson 2010)

5.2.2 Ajustes iniciais na insulinoterapia

Os animais recentemente diagnosticados deverão ser hospitalizados por um período de 24 a 48h de modo a concluir a sua avaliação e iniciar o tratamento com insulina. Durante este período deve-se proceder à medição das glicemias no momento da administração da insulina e nas 3, 6 e 9 h seguintes de modo a detectar possíveis hipoglicemias (< 80 a 90 mg/dL). Se isto suceder deve-se diminuir a dose da insulina antes de o animal voltar para casa. Caso o animal permaneça hiperglicémico durante o internamento não se deve alterar a dose de insulina, pois o objetivo principal desta fase não é, para já, conseguir um bom controlo glicémico. Nesta fase, os objetivos são: reverter a glucotoxicidade, permitir que o animal se adapte ao tratamento com insulina e à nova dieta, e ensinar ao proprietário todos os cuidados a ter com o seu animal (Nelson 2010; Reusch 2011).

A adaptação do tratamento com insulina só deve ser efetuada quando o animal for rea- valiado, o que normalmente acontece uma vez por semana até se alcançar um protocolo de tratamento adequado ao animal (Nelson 2010).

5.2.3 Complicações Decorrentes da Administração de Insulina

Apesar de ser importante tentar obter níveis de glicemia normais é necessário não es- quecer o risco de hipoglicemia inerente ao tratamento com insulina. A hipoglicemia pode ocor- rer se a insulinoterapia for demasiado zelosa. O proprietário deve ter conhecimento dos sinais clínicos de hipoglicemia e ter uma fonte de glicose disponível para dar ao animal. O tratamento é iniciado com uma insulina recombinante humana ou porcina de modo a minimizar o desen-

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volvimento de anticorpos anti-insulina, que podem interferir com o controlo das glicemias (Nelson 2010).

A presença de doenças concomitantes e a utilização de certos medicamentos podem interferir com a resposta dos tecidos à insulina causando resistência à insulina. A resistência à insulina pode ser ligeira e fácil de tratar através do aumento da dose da insulina, ou pode ser grave causando hiperglicemia constante independentemente do tipo e dose de insulina (Nelson 2010)

5.3 Hipoglicemiantes Orais

Os medicamentos hipoglicemiantes orais são utilizados, principalmente, no tratamento da Diabetes Mellitus tipo 2 (anteriormente denominada de Diabetes Mellitus não insulinode- pendente) que é extremamente rara na espécie canina e muito frequente na espécie felina (Nelson 2010; Reusch 2011). Estes medicamentos funcionam através da estimulação da se- creção de insulina, aumenta a sensibilidade dos tecidos à insulina ou diminuem a velocidade de absorção intestinal da glicose (Nelson 2010).

Existem 7 classes de hipoglicemiantes orais disponíveis: sulfonilureias, meglitinidas, metformina, tiazolidinedionas, inibidores das α-glicosidases, oligoelementos e outros (Reusch 2010). Apenas as sulfonilureias possuem aplicação no tratamento da Diabetes Mellitus nos pequenos animais, visto que as restantes ou não foram investigadas, ou não apresentam eficá- cia comprovada ou apresentam eficácia limitada (Catchpole, et al. 2005; Reusch 2011).

As sulfonilureias (ex. glipizida; gliburida) são os hipoglicemiantes orais mais utilizados e funcionam estimulando, de forma direta, a secreção de insulina pelas células β do pâncreas (Nelson 2010). Assim, é necessário que ainda exista alguma funcionalidade das células β para que o medicamento seja eficaz (Reusch 2011). Esta classe de hipoglicemiantes orais não apresenta eficácia na espécie canina, provavelmente devido à falta de células β no momento do diagnóstico (Nelson 2010).

Quanto à espécie felina, a glipizida é a mais utilizada e só pode ser usada em felinos que tenham uma boa condição corporal, que não estejam em cetoacidose e que apenas te- nham sinais clínicos com gravidade moderada. A dose inicial recomendada é de 2,5 mg/gato BID com a refeição. Se não ocorrerem efeitos secundários e se a hiperglicemia ainda estiver presente a dose é aumentada para 5 mg/gato BID após 2 semanas na dose inicial. O felino deve ser reavaliado nas 2 semanas seguintes e posteriormente a intervalos regulares. A dosa- gem deve ser reduzida ou descontinuada e o felino reavaliado para remissão diabética, se ocorrer normo ou hipoglicemia. Contudo, este tratamento só é eficaz em cerca de 30% dos

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casos e pode afetar de modo negativo os ilhéus pancreáticos, precipitando a perda das células β remanescentes. Visto que a glipizida não oferece nenhuma vantagem médica sobre a insuli- na, só deve ser utilizada em casos nos quais os proprietários não possam administrar a insuli- na (Reusch 2011).

A acarbose é um oligossacárido complexo de origem microbiana que atua atrasando a digestão dos hidratos de carbono complexos e a absorção intestinal de glicose, e diminui a hi- perglicemia pós-prandial (Nelson 2010). Apesar de a acarbose ser benéfica no controlo das glicemias na Diabetes Mellitus Canina, a prevalência elevada de efeitos secundários, como diarreia e perda de peso, resultantes da má absorção de hidratos de carbono e o seu custo elevado limitam a sua utilização. Assim, a sua utilização está reservada para o tratamento de cães diabéticos não controlados, nos quais o tratamento não resultou e não foi possível identi- ficar a causa do mau controlo glicémico. A dose inicial deve ser baixa (ex. 12,5 a 25 mg/cão a cada refeição) e administrada sempre à refeição. Caso não haja controlo das glicemias após 2 semanas com a dose mais baixa, pode-se realizar um aumento gradual para 50 mg/cão e, em cães com mais de 25 kg, para 100 mg/cão (Nelson, et al. 2000).

5.4 Maneio Dietético

O maneio dietético é um componente importante do plano de tratamento da Diabetes Mellitus Canina e Felina e deve ser iniciado ao mesmo tempo que o tratamento com insulina (Nelson 2010; Reusch 2010). A dieta deve ser nutricionalmente completa, palatável e que ga- ranta um consumo previsível (Reusch 2010). Os objetivos incluem corrigir a obesidade ou man- ter o peso caso este seja ideal; proporcionar um aporte de nutrientes adequado e minimizar a hiperglicemia pós-prandial. É importante manter a uniformidade nos horários e conteúdo das refeições, fornecendo uma dieta que ajude a diminuir a hiperglicemia pós-prandial (Nelson 2010).

A perda de peso melhora a tolerância à glicose em animais obesos, pois corrige a resis- tência à insulina relacionada com a obesidade (Nelson 2010). Nos felinos com excesso de pe- so é aconselhado uma perda de peso de cerca de 1% por semana (Reusch 2011)

Dietas ricas em fibras têm o potencial de melhorar o controlo glicémico dos cães diabé- ticos, pois a fibra diminui a velocidade de absorção de glicose pelo intestino (Graham, et al. 1994; Nelson, et al. 2000). As dietas ricas em fibras causam algumas alterações intestinais como aumento do número de defecações, obstipação ou diarreia (Graham, et al. 1994; Nelson,

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Quanto à espécie felina, nos últimos anos a opinião acerca da dieta ideal mudou, pois os felinos são carnívoros verdadeiros, o que os distingue claramente do regime omnívoro da espécie canina (Reusch 2010). Vários estudos indicam que uma dieta rica em proteínas (>45%) e com teores reduzidos em hidratos carbono permite um melhor controlo glicémico e aumenta as possibilidades de remissão (Frank, et al. 2001; Bennett, et al. 2006; Rucinsky, et al. 2010).

5.5 Atividade física

A atividade física desempenha um papel importante na manutenção das glicemias, visto que promove a perda de peso e, consequentemente, reduz a resistência à insulina associada à obesidade. É importante salientar que o exercício tem também um efeito redutor da glicemia através da amplificação da absorção da insulina a partir do local de injeção, pois aumenta o fluxo sanguíneo (Nelson 2010).

A rotina diária de um cão diabético deve incluir atividade física, preferencialmente sem- pre na mesma altura do dia. Deve ser evitado o exercício extenuante e esporádico, pois pode conduzir a hipoglicemia (Nelson 2010).

5.6 Ovariohisterectomia

No caso da Diabetes Mellitus no diestro, os sinais clínicos de diabetes podem ser resol- vidos se os animais forem sujeitos a insulinoterapia e a ovariohisterectomia o mais prematura- mente possível, desde que haja alguma função residual das células  (Catchpole, et al. 2005; Reusch, et al. 2010). Infelizmente, a maioria das cadelas diagnosticadas com diabetes no dies- tro continuam a necessitar de insulinoterapia mesmo após a ovariohisterectomia, sugerindo que, nestes casos, terá havido uma perda considerável de células  mesmo antes dos sinais clínicos se manifestarem (Catchpole, et al. 2005).

Para além da possibilidade de remissão, é importante a realização da ovariohisterecto- mia visto ser difícil conseguir um controlo glicémico estável em fêmeas inteiras, devido aos vá- rios graus de resistência à insulina que ocorrem durante o ciclo éstrico (Catchpole, et al. 2005).

É assim recomendável que todas as fêmeas da espécie canina sejam sujeitas a ova- riohisterectomia o mais rapidamente possível após o diagnóstico de Diabetes Mellitus (Catchpole, et al. 2005).

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5.7 Remissão

A remissão é definida como um estado em que ocorre a normalização dos valores de glicemia e de fructosamina, com a resolução dos sinais clínicos e da glicosúria, sem necessi- dade de tratamento (Reusch 2010).

A Diabetes Mellitus transitória ou reversível é extremamente rara em cães e geralmente ocorre quando ocorre a doença é subclínica e os cães são tratados com medicamentos anta- gonistas da insulina, como por exemplo os glucocorticoides, ou quando se encontram na fase inicial de uma doença antagonista da insulina, tais como o Diestro nas fêmeas e o Hiperadre- nocorticismo. Nestes casos, os cães possuem uma massa/área/quantidade de células  redu- zida, porém suficiente para a manutenção da tolerância dos hidratos de carbono quando não ocorre resistência à insulina. No entanto, na presença de antagonismo da insulina, são incapa- zes de produzir insulina suficiente para manter a glicemia nos valores normais (Nelson 2010).

O reconhecimento precoce da presença de doenças e/ou medicamentos diabetogéneos e sua correcção pode restabelecer a normoglicemia sem a necessidade de um tratamento a longo prazo de insulina (Fall, et al. 2008). A incapacidade de detectar e corrigir rapidamente as causas de resistência à insulina conduz a uma perda gradual de células  e ao desenvolvimen- to de Diabetes Mellitus Insulino Deficiente (Nelson 2010).

Deste modo, na espécie canina, a remissão é mais frequente quando a Diabetes Melli- tus ocorre no diestro. Isto é possível se as fêmeas forem sujeitas a insulinoterapia adequada e a ovariohisterectomia o mais prematuramente possível e se ainda existir função das células  suficiente para que ocorra remissão (Reusch, et al. 2010; Catchpole, et al. 2005).

Ao contrário do que acontece na espécie canina, a espécie felina apresenta uma grande probabilidade de remissão, podendo ocorrer em cerca de 20 a 50% dos felinos nos primeiros 3 meses de tratamento (Nelson et al., 1992; Reusch 2011). Assim, um tratamento iniciado o mais rapidamente possível e que permita um bom controlo glicémico reverte a glicotoxicidade, au- mentando as hipóteses de remissão (Rand 1999; Reusch 2011).

Com a recuperação das células  da glicotoxicidade, alguns felinos recuperam função das células  suficiente para não necessitar mais de tratamento com insulina entrando na cha- mada remissão diabética (Rand e Marshall 2005). A remissão pode durar semanas a anos e parece ocorrer com maior frequência quando foram usados corticoesteróides ou progestagé- nios antes do aparecimento da doença. Se a doença reaparecer, pode ocorrer remissão nova- mente desde que o tratamento adequado seja estabelecido rapidamente (Rand 1999).

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Em alguns casos, a tolerância à glicose é normal na remissão (Rand 1999). Rand (1999) afirma que se for obtido um nadir de glucose entre 90 e 162 mg/dL (5-9 mmol/L) após a administração de insulina, um número substancial de felinos entrará em remissão.

Os felinos que forem sujeitos a um tratamento inadequado com insulina, isto é, com mau controlo das glicemias, dificilmente entrarão em remissão. Este facto parece mais frequen- te quando os felinos são tratados com insulina Lente apenas uma vez por dia em vez de duas vezes por dia (Rand 1999).

6 Monitorização

A monitorização é efetuada através de reavaliações programadas, nas quais se avalia a presença de sinais clínicos, a monitorização do peso vivo, e a determinação da glicemia e dos valores de fructosamina (Reusch 2011).

6.1 Curva de Glicose

A medição de apenas um valor de glicemia é insuficiente para avaliar o animal, sendo necessário realizar uma curva de glicose. A curva de glicose é realizada efetuando medições seriadas de glicemias em intervalos de 2 horas durante um período de 12 horas (Reusch 2011). Geralmente o proprietário administra a insulina e alimenta o animal em casa e, de se- guida inicia a curva de glicose que pode ser realizada em casa ou em ambiente hospitalar (Reusch 2011). Os dois parâmetros mais importantes a ser avaliados numa curva de glicoses são o nadir da glicose e a duração do efeito da inulina (Reusch 2011).

O nadir da glicose é definido como o valor mais baixo de glicemia obtido numa curva de glicose e deve variar, idealmente, entre 90 a 144 mg/dL (5 a 8 mmol/L). Um nadir baixo pode ocorrer quando há sobredosagem de insulina, sobreposição da ação da insulina, diminuição na ingestão de alimentos ou exercício extenuante. Por outro lado, um nadir da glicose superior a 162 mg/dL (9 mmol/L) pode indicar uma dose baixa de insulina, stress (principalmente nos feli- nos), fase de contra-regulação do efeito Smogyi, resistência à insulina e problemas de origem técnica (Reusch 2011).

A duração do efeito da insulina é definida como o intervalo de tempo compreendido desde a administração de insulina, passando pelo nadir da glicose, até os níveis de glicemia serem superiores a 216-270 mg/dL (12-15 mmol/L). Se este intervalo de tempo for inferior a 8- 10 horas os animais geralmente manifestam sinais clínicos. Por outro lado, se o intervalo for

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superior a 14 horas há maior risco de ocorrência de hipoglicemia e do efeito Smogyi (Reusch 2011).

O efeito Smogyi caracteriza-se por hipoglicemia induzida pela insulina, que conduz a uma contra-regulação e a hiperglicemia. Este é um mecanismo fisiológico que impede a hipo- glicemia induzida por excesso de insulina. Este fenómeno ocorre quando os valores de glice- mia são inferiores a 65mg/dL ou quando os valores de glicemia declinam rapidamente. Há es- timulação da glicogenólise hepática e da produção de hormonas diabetogéneas que minimizam os sinais de hipoglicemia e causam hiperglicemia dentro das 12 horas do processo de contra- regulação (Reusch 2010).