Neurotransmetteurs

Les neurotransmetteurs sont, de manière générale, relargués dans l’environnement synaptique, et sont à la base des communications chimiques entre neurones. Des études ont montré que ces molécules ont des fonctions importantes pendant la vie embryonnaire (Behar et al., 1994) (Behar et al., 1998) (Platel et al., 2005) ainsi que

dans la neurogenèse adulte au niveau de la ZSG (Gould et al., 1994) (Cameron et al., 1995). Plus récemment, des études ont montré d’importantes implications des neurotransmetteurs dans la régulation de la prolifération cellulaire dans la neurogenèse adulte.

Les récepteurs de la dopamine sont des récepteurs couplés aux protéines G et classés comme « D1-like » (D1 et D5) ou « D2-like » (D2, D3 et D4) selon leurs

homologies de structure (Callier et al., 2003). Dans la ZSV adulte, des autographies et autres hybridations in situ ont montré une forte expression du récepteur D3 (Diaz et

al., 1997). Les récepteurs « D2-like » sont exprimés sur les progéniteurs nerveux,

tandis que les neuroblastes expriment à la fois les récepteurs « D1-like » et « D2-

like » (Hoglinger et al., 2004). Au niveau des fonctions véhiculées par les signaux dopaminergiques, on sait par exemple que les individus atteints de la maladie de Parkinson présentent une perturbation des signaux dopaminergiques. Il en résulte une diminution de la prolifération cellulaire dans la ZSV (Hoglinger et al., 2004). Les agonistes de la dopamine favorisent la neurogenèse dans les modèles murins de la maladie de Parkinson (Yang et al., 2008), et la destruction des neurones dopaminergiques de la substance noire diminue le nombre de cellules en prolifération dans la ZSV d’environ 40% (Baker et al., 2004). Cet effet semble être dépendant de l’activation des récepteurs « D2-like » sur les progéniteurs nerveux et

plus particulièrement le récepteur D3 (Coronas et al., 2004). Cependant, les

innervations dopaminergiques semblent varier en fonction de la lignée de souris utilisée (Baker et al., 2005). L’action positive de la dopamine sur la prolifération cellulaire dans la ZSV se fait via l’activation de l’EGFR. En effet, en réponse à la dopamine, les cellules de type C produisent de l’EGF qui va activer les récepteurs à l’EGF exprimés sur leurs membranes (O'Keeffe et al., 2009).

Les récepteurs à la sérotonine (nommés 5-HT) sont aussi des récepteurs couplés aux protéines G (à l’exception de 5-HT3) (Barnes and Sharp, 1999). En utilisant les

démontré que 4 de ces récepteurs semblent impliqués dans la régulation de la neurogenèse adulte : 5-HT1A , 5-HT1B , 5-HT2A et 5-HT2C (Banasr et al., 2004). Au

niveau fonctionnel, l’activation des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2C in vivo augmente la

prolifération dans la ZSV tandis que l’activation de 5-HT1B la diminue (Banasr et al.,

2004). Les effets de la sérotonine semblent être dépendant en partie de la stimulation de l’expression du BDNF (Mattson et al., 2004). Ainsi, les effets des signaux sérotoninergiques semblent être bénéfiques pour la prolifération cellulaire dans la ZSV.

Les signaux glutamatergiques mettent en jeu différents sous-types de récepteurs au glutamate ; les récepteurs ionotropiques NMDA et AMPA/kainate (Sommer and Seeburg, 1992) ainsi que les récepteurs métabotropiques (mGluRs) (Conn and Pin, 1997). En utilisant l’imagerie calcique ainsi que les profils électrophysiologiques sur coupes de cerveaux, l’équipe d’Angélique Bordey a découvert l’expression d’une mosaïque de récepteurs au glutamate chez les neuroblastes : AMPA, NMDA ainsi que mGluR5 (Platel et al., 2007) (Platel et al., 2008b) (Platel et al., 2010a). Cependant, l’expression des récepteurs au glutamate sur les CSN et progéniteurs nerveux est beaucoup moins évidente. Les cellules de type astrocytaire ne présentent aucun courant induit par le NMDA ou AMPA et aucune augmentation de calcium intracellulaire (Platel et al., 2010a). Les cellules de type astrocytaire semblent être la source principale de glutamate dans la ZSV car elles expriment le transporteur vésiculaire au glutamate VGLUT1, indispensable au relargage de glutamate dans le milieu (Platel et al., 2007) (Platel et al., 2010a). Le glutamate relargué a pour cible première les neuroblastes avoisinants (Platel et al., 2010a). Les souris déficientes pour l’expression de mGluR5 ou traitées avec des antagonistes de mGluR5 ont une prolifération fortement diminuée dans la ZSV (Di Giorgi Gerevini et al., 2004) (Di Giorgi-Gerevini et al., 2005).

L’action du neurotransmetteur GABA est possible grâce à l’existence d’au moins trois types de récepteurs au GABA (Chebib and Johnston, 1999) : les récepteurs canaux

ioniques dont l’activation permet l’ouverture d’un canal chlore (Cl-), GABAAR et

GABACR, et le récepteur couplé aux protéines G, le GABABR. Les récepteurs

GABABR sont exprimés dans la ZSV tandis que l’expression des GABACR n’est pas

encore décrite (Bolteus and Bordey, 2004). Quant aux GABAAR, ils sont exprimés à

la fois sur les neuroblastes et les cellules de type astrocytaire peuplant la ZSV, d’après les observations faites à partir d’imagerie au calcium et de techniques de « patch clamp » faites sur le rat nouveau-né et la souris (Nguyen et al., 2003) (Liu et al., 2005). A l’instar des récepteurs au glutamate, l’expression des récepteurs au GABA sur les progéniteurs nerveux n’est pas encore déterminée. Le GABA est un inhibiteur de la prolifération des astrocytes de la ZSV chez souris jeunes (30-40 jours) (Liu et al., 2005). Il exerce un contrôle négatif de la prolifération des neuroblastes chez les nouveaux nés murins (Nguyen et al., 2003). Ces études montrent une influence négative des signaux GABAergiques sur la prolifération cellulaire dans la ZSV, via une signalisation paracrine. La figure 13 illustre synthétiquement l’influence des signaux glutamatergiques et GABAergiques dans la ZSV.

Figure 13 : Signaux glutamatergiques et GABAergiques dans la ZSV

Les neuroblastes produisent du GABA qui est relargué dans l’espace extracellulaire. Le GABA active les récepteurs exprimés sur les astrocytes. Sous l’influence de l’augmentation de la concentration intracellulaire en calcium, les astrocytes de la ZSV produisent du glutamate. Le glutamate produit va activer ses récepteurs présents sur les neuroblastes. Les flèches vertes présentes les effets principaux observés par ces deux neurotransmetteurs sur la prolifération dans la ZSV : GABA inhibe la prolifération des astrocytes, et le glutamate active la prolifération des neuroblastes. Schéma adapté de (Platel et al., 2010b).